4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈的合成方法

背景及概述^[1]

4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈是克立硼罗中间体，克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，并且具有较高的临床应用价值。

制备^[1-2]

报道一、

(1)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈的制备

将122g(1mol)间羟基苯甲醛，400mlDMF，碳酸钾276g(2mol)加入到反应釜中，搅拌下加入对氟苯腈182g(2mol)，110℃反应16h，冷却，加2000ml水，乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯，甲醇打浆，过滤，干燥得棕色固体203g，收率91％；

(2) 4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈的制备

将223g(1mol)4-(3-(甲酰基)苯氧基)苯腈，1000ml乙腈，17.2g(0.1mol)对甲苯磺酸加入到反应釜中，25℃下将196g(1.1mol)NBS分批加入反应釜，加完，回流6h，回收乙腈，加水，过滤，甲醇打浆，干燥得白色固体245g，收率81％；

报道二、

(1)酯化反应

原料：3-甲基苯酚320g，乙酸酐288g；

反应容器：真空、氮气置换三次(无水)；

反应步骤：反应容器在氮气保护下投入乙酸酐288g，加热至70～85℃，关氮气，滴加3-甲基苯酚320g，滴加时间0.5～1小时，加完后保温1小时，降温到55℃左右，GC合格，减压蒸馏，先回收乙酸、乙酸酐，截取最后的馏分为中间体3-甲基-苯乙酸酯422g，无色液体，GC≥98.0％。

(2)氯化反应

原料：3-甲基-苯乙酸酯128g，磺酰氯192g，引发剂偶氮二异丁腈2.56g，有机溶剂三氯甲烷512ml；

反应容器：真空、氮气置换三次(无水)；

反应步骤：在反应容器中，在氮气保护下加入3-甲基-苯乙酸酯128g，引发剂偶氮二异丁腈1.28g，加入三氯甲烷512ml，关氮气，搅拌下加热到回流，慢慢滴加入磺酰氯192g和余下的引发剂偶氮二异丁腈1.28g，滴加3小时以上，滴完后继续反应0.5小时以上，GC检测合格，减压蒸干，得氯化液。

(3)水解反应

原料：氯化液(以3-甲基-苯乙酸酯原料为标准，128g)，乌洛托品76.8g，95％乙醇320ml和水192ml，第二次加水768ml，水解催化剂盐酸151g，提取用有机溶剂甲基叔丁基醚，常规用量；精制用有机溶剂为甲苯，常规用量；

反应容器：为步骤(2)的反应容器；

反应步骤：在步骤(2)制备的氯化液中加入乌洛托品76.8g、95％乙醇320ml和水192ml，加热70～80℃，保温2小时后减压蒸去乙醇，第二次加水768ml、盐酸151g，加热至70～80℃，保温2小时后，TLC跟踪，反应完全后，反应产物降温到40℃以下；

反应产物的提取和精制步骤：

首先用有机溶剂甲基叔丁基醚提取：加入甲基叔丁基醚96ml，冷却20～35℃，分层，水层再用甲基叔丁基醚96ml x2萃取，合并有机层；将饱和NaHCO水溶液加入有机层中，调整pH大于7，分层，水层用甲基叔丁基醚萃取96ml再反萃一次，合并有机层，减压蒸干，得3-羟基-苯甲醛粗品，淡黄色固体约75g；

再用有机溶剂甲苯精制：在上步提取获得的固体75g中加甲苯300ml左右、活性炭15g，加热至70～80℃，保温2小时后热过滤，用75ml左右甲苯洗涤，缓慢降温到10℃以下，0～10℃保温1小时，过滤，75ml甲苯洗；滤饼在50～60℃，真空烘干，得3-羟基-苯甲醛约69g，类白色结晶性粉末，纯度≥99.0％。

(4)溴化反应

原料：3-羟基-苯甲醛35.4g，液溴35.4g，有机溶剂二氯甲烷212ml；精制用有机溶剂甲苯，常规用量；

反应容器：真空、氮气置换三次；

反应步骤：在干净的反应容器中，加入3-羟基-苯甲醛35.4g和二氯甲烷212ml，真空氮气置换三次，搅拌降温到0℃以下，滴加液溴35.4g，反应完全后加水250ml，用液碱调节pH到中性，降温过滤，湿品加甲苯354ml加热到溶解，分去水层，有机相升温到回流，降温过滤，烘干，得到4-溴-3-羟基-苯甲醛35.5g。

(5)缩合反应

原料：4-溴-3-羟基-苯甲醛35.5g，4-氟苯甲腈35.5g，碳酸钾35.5g，反应有机溶剂二甲基乙酰胺355g；精制用有机溶剂异丙醇，常规用量；

反应容器：真空、氮气置换三次；

反应步骤：在反应瓶中，加入4-溴-3-羟基-苯甲醛35.5g、二甲基乙酰胺355g、4-氟苯甲腈35.5g，碳酸钾35.5g，真空氮气置换三次，搅拌加热到60～70℃，保温2小时以上，降温到15～25℃，过滤，888ml水洗，得到4-(4-溴-3-醛基-苯氧基)-苯甲腈湿品44.6g；加异丙醇142ml，加热溶解，降温过滤烘干得到4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈41.8g，纯度≥99.0％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910762877.7 一种克立硼罗中间体的制备方法

[2] [中国发明] CN201810885808.0 4-（4-溴-3-醛基-苯氧基）-苯甲腈的合成方法