曲司氯铵的药理作用

背景及概述^【1】

曲司氯铵 (trospium chloride，1)，化学名为氯化 3α-2- 二苯乙醇酰氧基螺 ( 去甲莨菪烷 -8,1'- 吡咯烷鎓 )，是意大利 Rottapharm Madans 公司研发的毒蕈碱拮抗剂，1990 年首次在德国上市，临床广泛用作抗尿失禁药。此药具有抗胆碱能神经末梢M 1 、M 2 、M 3 受体作用，可有效降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，显著增加膀胱容量、首次逼尿肌收缩时膀胱容量，有效减轻尿频、尿急以及尿失禁症状 。

膀胱过度活动由储尿期不能控制的逼尿肌收缩引起，通常认为人类膀胱的收缩主要是由毒蕈碱受体（+ 受体）介导，+ 受体阻断剂治疗膀胱过度活动已有多年历史，目前可供选择的药物为奥昔布宁，其有效性已被广泛证实，但至少接受奥昔布宁治疗的受试者发生口干，且常因症状严重而导致治疗中断。研究发现，奥昔布宁组不良事件的发生率高达，主要不良事件为口干，中重度不良事件发生率也较高，并且有部分患者因此而中断研究。因此开发新的、有效的、对唾液分泌影响较小的抗毒蕈碱药物一直是国际上研究的热点。 曲司氯铵是一种新的强效 + 受体阻断剂，对 + 受体有高亲和性和专一性，并且其脂溶性低，不通过 血脑屏障，严重的神经系统并发症少见。本研究显示，曲司氯铵在患者排尿次数减少、尿失禁次数减少及主观感受上均与奥昔布宁等效。但其不良事件发生率及严重程度均明显低于奥昔布宁，口干的发生率及严重程度也同样明显低于奥昔布宁。这些均从临床上支持了曲司氯铵的药理专一性和其膀胱选择性功效。

曲司氯铵片的药理作用^【1】

本品为新型强效抗毒蕈碱类解痉药，通过阻滞受胆碱能神经支配器官上的毒蕈碱受体而发挥抗乙酰胆碱作用，降低膀胱平滑肌紧张性。在治疗剂量下，本品对毒蕈碱受体的亲和力高于对烟碱受体的亲和力。在具有不自主逼尿肌收缩状态患者中进行的安慰剂对照排尿量研究显示：本品能增加患者第1次膀胱收缩后的膀胱压力和体积。

曲司氯铵片的药动学^【1】

口服此药后，<10％的药物被吸收，剂量为20 mg的平均生物利用度为9．6％(4．0％～16．21％)，C_max和AUC的平均值分别为(3．5±4．0) ng·mL^-1和(36．4±21．8)ng·mL^-1·h。T_max为5～6 h。Vd为(395±140)L。C_max与剂量成正比，当剂量由20 mg增加到40或60 mg时，C_max分别增加3倍和4倍。AUC与剂量增至60 mg时呈线性；且傍晚的C_max和AUC相对于早晨分别增加59％和33％，显示了时辰差异性。高脂饮食可减少本品吸收C_max和AUC较空腹给药时下降70％～80％。体外试验中，在0．5～50 ng·mL^-1的治疗浓度水平时，蛋白结合率为50％～85％。³H一曲司氯铵在血浆和全血中的比率是1．6：1，说明³H一曲司氯铵主要分布在血浆中。本品在体内的代谢途径尚未完全确定，主要可能是酯基的水解，随后与苄酸结合，并与葡萄糖酸形成azoniaspironortranol。细胞色素P₄₅₀几乎不参与本品的消除。代谢物约占排泄物的40％。在体外进行的本品抑制肝微粒体7种细胞色素P450同工酶(CYPIA2，2A6，2C9，2C19，2D6，2El，3A4)的研究提示，临床治疗浓度时本品的抑制作用很小。口服后t_1/2约为20 h。口服¹⁴C-曲司氯铵后，在粪便中回收85．2％，尿中回收5．8％(60％为原药)。肾清除率为29．07 L·h^-1，为平均肾小球滤过率的4倍以上，表明本品主要通过肾小管分泌进行消除。

年龄对此药动学无明显影响，但≥75岁的老年患者，此药抗胆碱能不良反应可能会增加。性别对药动学的影响报道不一致：16例老年患者服用本品40 mg，结果女性较男性的AUC降低了45％；60～75岁的老年患者服用20 mg·d-1(未给予激素替代治疗)，bid，共4 d，结果女性的AUC和Cmax较男性分别升高了26％和68％。尚未进行儿童或不同种族人群药动学差别的研究。

严重肾功能损害者，本品体内分布有所改变，平均AUC和C_max可分别增至4．5和2倍，且t_1/2延长至33 h，尚未进行轻中度。肾损害(CL_cr为30～80mL·min^-1)者体内药动学研究。轻度和中度肝损伤的患者用药后，C_max分别增加12％和63％，但AUC相似。

曲司氯铵片的不良反应^【1】

常见口干和便秘，发生率高于安慰剂对照组(分别为20．1％／5．8％和9．6％／4．6％)。但口干的严重程度低于奥昔布宁。发生率超过1％的其他不良反应还包括上腹痛(1．5％)、便秘加重(1．4％)、消化不良(1．2％)、胃胀气(1．2％)和头痛(4．2％)、疲乏(1．9％)、尿潴留(1．2％)、眼干(1．2％)，发生率超过0．5％的不良反应包括腹胀、恶心／呕吐、味觉障碍和咽喉干燥，其他还有心动过速、视力模糊、皮肤干燥、血管神经性水肿。

服用曲司氯铵片的注意事项^【1】

中重度肝功能损害、膀胱流出道梗阻、溃疡性结肠炎、肠无力或重症肌无力患者慎用。正在进行治疗的窄角型青光眼患者，只有确定利益大于风险时，才可应用本品。

尚未确定小儿使用本品的有效性和安全性。

1）孕妇及哺乳期妇女只有在受益大于风险时方可使用本品。

2）本品可能引起眩晕、困倦或视力模糊，因此患者在驾驶、操纵机器或从事危险活动时应小心。

制备^【2】

1、二苯基羟乙酸莨菪醇酯 (3)

1,1'- 羰基二咪唑 (CDI，购自浙江盼达技术研究所，纯度＞ 98.0％，70 g，0.44 mol) 和无水二氯甲烷 (250 ml) 加至 500 ml 三颈瓶中。于 15 ～20 ℃分批加入 2( 购自湖北科兴医药化工股份有限公司，纯度＞ 99.0％，100 g，0.44 mol)。加毕室温搅拌 5 h，析出白色固体。过滤，滤饼用无水二氯甲烷 (50 ml) 洗涤，40 ℃下减压干燥 20 h，得白色固体二苯基羟乙酰咪唑 (97.5 g，80％ )，mp146 ～ 148 ℃ ( 文献[5] ：收率 80％，mp 147 ～148 ℃ )。莨菪醇 ( 购自杭州民生药业，纯度 98.0％，20 g，0.14 mol) 和无水丙酮 (150 ml) 加至 500 ml 三颈瓶中。加热至回流，分批加入如上所得二苯基羟乙酰咪唑 (39 g，0.14 mol)，加毕回流反应 3 h。冷却至0 ℃，析出固体。过滤，滤饼用 0 ℃丙酮 (30 ml) 洗涤，40 ℃下减压干燥 10 h，得白色晶体 3(34 g，69.4％ )，mp 147 ～ 148 ℃ ( 文献[5] ：收率 80％，mp 147 ～ 149 ℃ )。

2、二苯基羟乙酸去甲莨菪醇酯 (4)

3 (70 g，0.21 mol) 和三苯膦 (5.9 g，0.02 mol)溶于二氯甲烷 (1 L)。300 W 白炽灯照射下持续通氧 10 h。反应液用 0.5 mol/L 盐酸 (600 ml×3) 萃取，合并水层，用乙醚 (600 ml) 洗涤，加 20％氢氧化钠水溶液 ( 约 180 ml) 调至 pH 12 ～ 13。减压浓缩至干，剩余白色固体中加入乙腈 (300 ml)，过滤，滤液中加入乙醚 (100 ml)，冰箱静置析晶。过滤，滤饼于 40 ℃减压干燥 8 h，得白色晶体 4(53.2 g，79％ )，mp 176 ～ 178 ℃ ( 文献[4]：177 ～ 178 ℃ )。

3、曲司氯铵 (1)

4(1.21 kg，3.59 mol) 和 1,4- 二氯丁烷 (0.94  kg，7.4 mol) 溶于乙腈 (10 L) 中。搅拌下加热回流 5 d。冷却至室温，析出固体。过滤，滤饼用乙醚 (6 L)洗涤，用乙醇 - 乙醚 (3 ∶ 2，20 L) 重结晶，过滤，于 40 ℃减压干燥 10 h，得白色固体 1(0.66 kg，43％ )，mp 255 ～ 256 ℃ ( 文献[4] ：收率 46％，mp 255 ～ 257 ℃ )。纯度＞ 99％ [HPLC 归一化法：色谱柱 C 18 柱 ( 4.6 mm×250 mm，5 mm)；流动相 0.025 mol/L 磷酸二氢钠溶液 ( 用磷酸调至pH 3.0)- 乙腈 (60 ∶ 40)；柱温 30 ℃；检测波长215 nm；流速 1 ml/min]。

主要参考文献

[1] 刘小荣,卢海儒- 《中国新药杂志》2006年24期

[2] 刘素云,LIU Suyun- 《中国医药工业杂志》2010年3期