使用曲司氯铵的注意事项

【背景及概述】^[1][2]

膀胱过动症是一种常见的慢性下尿路功能障碍，国际抗尿失禁学会的定义为：一种以尿为主要特征的临床综合征。膀胱过动症可伴或不伴尿失禁；常存在尿频，以及夜尿；但不存在感染、局部病变或代谢因素引起的类似症状。各年龄 段人群均可出现膀胱过动症，欧美膀胱过动症发病率约为16％～17 ％，其中65％患者的日常生活受到影响。2000年，美国国家膀胱过动症评估研究显示，其年总费用高达 120亿美元，其中大部分为非住院女性患者的直接费用，而相 关和间接费用也近39 亿美元。膀胱过动症由逼尿肌活动过度引起，即在膀胱充盈期逼尿肌生不自主收缩，导致膀胱内压升高，引起突然的强烈的排尿欲望。可能与平滑肌细胞膜上的毒蕈碱受体M 3 的刺激有关。膀胱过动症的发病因素很多，有些为自发性的，而另一些为年老、外周及中枢神经系统病变引起，或是由于膀胱重建、逼尿肌功能异常引起。膀胱过动症治疗药物主要为毒蕈碱受体拮抗剂，如药物缺乏对膀胱的特异性，可引起中枢抗胆碱不反应，临床应用将因此受到限制。

曲司氯铵是一种可口服的具有拮抗毒蕈碱作用的季铵化合物，可曲司氯铵，化学名为氯化 3 -2- 二苯乙醇酰氧基螺(去甲莨菪烷- 8，1’-吡咯烷，是意大利 Rottapharm Madans公司研发的毒蕈碱拈抗剂，1990 年首次在德国上市，临床广泛用作抗尿失禁药。本品具有抗胆碱能神经末梢M受体作用，可有效降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，显著增加膀胱容量首次逼尿肌收缩时膀胱容量，有效减轻尿频、尿急以及尿失禁症状。

【适应症】^[3]

用于治疗由于逼尿肌不稳定或逼尿肌反射亢进引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁等症

【规格】^[3]

片剂：20mg

【用法用量】^[3]

口服，饭前空腹用水整片冲服。每日2次，每次20mg。

严重肾功能不全〔肌酐清除率在10～30ml/(min·1.73m²)〕患者的推荐剂量为每日或隔日20mg。

【药理作用】^[3]

人工合成的具有四个铵基结构的托品酸衍生物，属副交感神经阻滞药，作用类似于阿托品，主要通过与内源性神经递质乙酰胆碱竞争性结合突触后膜M受体而起作用，对有副交感神经支配的器官起着降低副交感神经张力、去除因副交感神经引起的平滑肌痉挛的作用，对胃肠、胆道和泌尿道也有一定作用。本品脂溶性低而不易通过血脑屏障，不会产生中枢神经系统副作用。

【药代动力学】^[4]

口服本品后，< 10 ％ 的药物被吸收，剂量为 20 m g 的平均生物利用度为 9.6％(4.0％～16.21％) ，c 和 A U C 的平均值分别 为(3.5 4-4.0 ) ng · m L 和 (36.4 ±21.8 ) ng/m L/h。Vd 为(395 ±140 ) L。Cmax与剂量成正比，当剂量由20 nag 增加到 40 或 60 nag 时，Cmax分别增加 3 倍和 4 倍。AUC 与剂量增至 60 mg时呈线性；且傍晚的Cmax 和 AUC 相对于早晨分别增加59 ％和 33％，显示了时辰差异性。高脂饮食可减少本品吸收，Cmax和 AUC较空腹给药时下降 70 ％ -80 ％。体外试验中，在 0.5～50 n g· m L 的治疗浓度水平时，蛋白结合 率为50 ％-85 ％。曲司氯铵在血浆和全血中的比率是 1.6 ：1，说明曲司氯铵主要分布在血浆中。本品在体内的代途径尚完全确定，主要可能是酯基的水解，随后与苄酸结合，并与葡萄糖酸形成 azoniaspironortropanol。

【不良反应】^[3]

口服，饭前空腹用水整片冲服。每日2次，每次20mg。

严重肾功能不全〔肌酐清除率在10～30ml/(min·1.73m²)〕患者的推荐剂量为每日或隔日20mg。

【禁忌】^[3]

以下情况时禁用：对曲司氯铵活性成分和其他成分过敏；尿潴留，前列腺增生伴尿潴留；闭角型青光眼(高眼压)；心动过速(心率快，有时心律不规则)；重症肌无力(表现为劳累状况下肌肉快速疲劳)；严重的溃疡性结肠炎；毒性巨结肠；需透析的肾功能不全〔肌酐清除率小于10ml/(min·1.73 m²)〕。

【药物相互作用】^[3]

1.加强药物的抗胆碱能作用，如金刚烷胺、三环类抗抑郁药、奎尼丁、抗组胺和维拉帕米；加强拟交感药物的心动加速作用；降低如甲氧氯普胺和西沙比利等药物的正性动力作用。

2.由于本品可影响胃肠道的动力和分泌，因此不能排除本品会影响同时服用的其他药物的吸收。

3.由于不能排除瓜耳胶、消胆胺等药物抑制本品的吸收，因此不推荐这些药物与本品同用。

4.体外试验显示，本品可影响与药物代谢有关的细胞色素酶P450的代谢(CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D19、2D6、2E1、3A4)。对其他的代谢无影响。

【注意事项】^[3]

1.慎用于以下患者：幽门梗阻等有胃肠道梗阻的患者；尿流梗阻有形成尿潴留危险者；自主神经功能障碍者；食道裂孔疝伴反流性食道炎者；甲状腺功能亢进、冠心病及充血性心力衰竭等非正常性的心率快速的患者。

2.由于本品尚无肝损害患者使用的有效资料，因此不推荐在此类患者应用该药。

3.本品主要通过肾脏而被清除，在肾功能不全患者使用时可导致本品血浆浓度的急剧升高，因此肾功能轻度和中度受损患者应慎用本品。

4.在开始服用本品前，应排除以下疾病：心血管疾病、肾脏疾病、烦渴症和泌尿系感染及肿瘤等可导致尿频、尿急和急迫性尿失禁的器质性疾患。

5.因本品中含有小麦淀粉赋形剂，有腹腔疾患的患者在使用本药前应咨询医生。

6.原则上讲，存在眼调节障碍的患者会降低处理道路交通和使用机器的能力。但是本品的实验结果并未显示存在影响和驾驶能力关联的身体机能的作用(视觉定位、一般反应能力、压力反应能力、集中能力和运动协调能力)。

【制备】^[3][5]

方法1：以托:品醇为原料经酰化、水解生成去甲托品醇，去甲托品醇再与 1，4-二氯丁烷反应生成氯化( 3q-去甲托品醇)- 8- 螺- 1’-吡咯铵盐，再与二苯 乙醇酸活化酰胺在 DMAP 的催化下反应生成曲司氯铵。

方法2：以价廉易得的莨菪醇和二苯基羟乙酸 (2) 经酯化反应得到二苯基:羟乙酸莨菪醇酯 (3)。3 脱去莨菪醇环上的 Ⅳ，甲基得到二苯基羟乙酸去甲莨菪醇酯 (4)。4 与 1，4 -二氯丁烷环合即可得 1。

【主要参考资料】

[1] 张辰珠, 姚建. 曲司氯铵治疗膀胱过动症[J]. 世界临床药物, 2006, 27(6): 359-363.

[2] 新编临床药物学

[3] 赵文镜, 高力虎, 朱年青. 曲司氯铵的合成工艺研究[J]. 广东化工, 2009, 36(12): 65-66.

[4] 刘小荣, 卢海儒. 曲司氯铵片[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(24): 2175-2176.

[5] 刘素云. 曲司氯铵的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2010, 41(3): 173-174.