一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法

背景技术

膀胱过度活动症(Overactive bladder, 0ΑΒ)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，国际尿控协会(International Continence Society, ICS)将其定义为逼尿肌无意识收缩，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状，表现为尿频、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等症状。2007年，由中华医学会泌尿外科学分会颁布的《膀胱过度活动症诊断治疗指南》将OAB定义为:“一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁”。

曲司氯铵临床上用于治疗膀胱过度活动症(OAB )，其是一种抗胆碱类药物。抗胆碱类药物也是目前临床治疗OAB的一线药物，其通过选择性作用膀胱，阻滞介导逼尿肌收缩的M受体，阻断乙酰胆碱与M受体结合，抑制逼尿肌不自主收缩，改善膀胱功能。区别于其他几种抗毒蕈碱药物，曲司氯铵为季铵盐，具有很低的油水分配系数，很难通过细胞膜，中枢神经系统通透性较低，难以通过血脑屏障，因而与OAB治疗相关的不良反应相对较少。但是，由于OAB治疗的疗程较长，因此，临床上仍会使患者产生不良反应，如口干、便秘、头痛等，这些临床使用上产生的不良反应往往是导致患者停止治疗的主要原因，因此降低曲司氯铵的不良反应成为OAB药物治疗中亟待解决的问题。

目前，国内上市的均为曲司氯铵速释剂型，如曲司氯铵片及曲司氯铵胶囊(20mg，每天两次)。该类药物属于改善症状药物，需要长期使用，这些速释类型的药物，服用次数多，长期用药难以坚持、容易遗忘等，还会产生因突释引起的反胃、眼干、便秘及中枢神经系统毒性等副作用。对此，美国ALLERGAN INC公司开发上市了曲司氯铵缓释胶囊，并在US2005191351A1和US2013089607A1中公开了其曲司氯铵缓释胶囊。该曲司氯铵缓释胶囊是由三种不同释放性质的微丸(或其中两种)混合填充而成，即，其涉及速释、缓释、迟释(肠溶型)三种微丸，为此，需要进行三种不同的包衣操作，制备工艺繁琐，还需要配合特殊的实验设备完成。另外，该曲司氯铵缓释胶囊应用大量辅料，尤其是滑石粉和丙烯酸树脂用量较大。虽然两种辅料在少量的情况下是无毒无刺激性的，但是目前已有报道指出，大量使用丙烯酸树脂时有急性和慢性不良反应，而滑石粉吸入后有刺激性，而且长期的大量接触会导致肺尘症等。

为了解决上述技术问题，本发明人针对目前市场上该种产品的缺陷，提出了一种新型的曲司氯铵缓释组合物，其以缓释材料、肠溶材料及曲司氯铵混合作为缓释包衣层，集速释、缓释和肠溶迟释功能于一体，释药行为、血药浓度稳定，只需每日给药一次。该新型的曲司氯铵缓释组合物一方面可降低患者的不良反应，并大幅度降低辅料用量，提高用药安全性；另一方面，只需进行一次包衣操作，简化了工艺步骤，提高效率，降低成本。

具体实施方式

下面，结合实施例及试验例对本发明的具体实施方式进一步进行说明，以便更清楚地描述本发明的优点和特点。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

通过下述制备方法制备曲司氯铵缓释组合物。

(1)丸芯载药:按照文献配比称取曲司氯铵原料药、粘合剂及抗黏剂，将其分散在体积百分比含量为80%的乙醇水溶液中，配制成重量体积百分比含量为20%的包衣液，采用流化床(重庆精工制药机械有限责任公司，DPL1/3)工艺在表1所示的空白丸芯上进行包衣，将所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得载药微丸。

(2)隔离层的包覆:按照表1所示的配比称取欧巴代，将其分散在体积百分比含量为80%的乙醇水溶液中，制成重量体积百分比含量为5%的混悬液，采用流化床工艺对步骤(I)中制得的载药微丸进行包衣，包覆所述混悬液，制得包覆有隔离层的载药微丸。

(3)缓释层包衣层的包覆:按照表1所示的配比称取缓释材料、肠溶材料及曲司氯铵，将其分散在体积百分比含量为80%乙醇水溶液中，制成重量体积百分比含量为5%的缓释包衣液，采用流化床工艺对步骤(2)中制得的包覆有隔离层的载药微丸进行包衣，包覆所述缓释包衣液，得到曲司氯铵缓释组合物。

上述步骤(1)~(3)中，所述流化床的参数相同，均为:物料温度40°C、进风频率为12HZ、雾化压力为1.5bar、供液速度为7ml/min。