克拉夫定的不良反应

背景及概述^[1][2]

肝炎是指肝脏产生炎症，肝细胞受到破坏的状态。发生频率最高 的病因为病毒感染。在学术上，将病毒性肝炎中所占频率最高的乙型 肝炎定义为病毒表面抗原（HBsAg）持续6个月以上的情况。乙型肝炎病毒（HBV，Hepatitis B Virus）在细胞内感染后，发生复制，然后向血液内排出表面抗原和被称为包膜（envelope）抗原的HbeAg，以及保留了自身DNA的病毒体（virion）。

因此，以上抗原被用作诊断肝炎的指标。急性肝炎，其在肝炎发生后的34个月内肝功能降低等临床症状会得到恢复或痊愈。与此相反，慢性肝炎的情况下，是指肝功能及组织检查中，肝炎持续6个月以上的状态，据报道慢性HBV携带者中的约25%会因原发性HCC或肝硬化而死亡。根据WHO（世界卫生组织）报告，乙型肝炎的慢性携带者约为 4亿名，每年约有百万名以上因病死亡。

核苷（酸）类似物是继干扰素之后的抗乙型肝炎病毒的口服药物，自应用于临床以来，诸多患者从中获益，但其安全性亦是一值得关注的问题。核苷（酸）类似物具有较好的安全性，但其评估主要基于１年的临床试验，缺乏长期资料。随着药物应用时间的延长和治疗患者的增多，在上市后的监管中也发现了一些不良反应，如肌病、神经病、肾脏损害等。

克拉夫定是耶鲁大学郑永齐教授实验室发明的一种具有抗乙肝病毒活性的新型嘧核苷类似物，是继拉米夫定后的第III代抗乙肝药。已在韩国、泰国、菲律宾获得批准上市。克来夫定具有显著的病毒抑制效应及肝脏生化改善作用，在治疗后6个月时仍出现显著持久效应（持久效应是至关重要的优点，因大多数乙肝病人需要长期治疗），具有明显的控制病毒效果。

结构

药理作用 ^[3]

克拉夫定的作用机制不同于LAM 和阿德福韦。因其3′位上有羟基，形成了三磷酸酯L-FM AU-TP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行。在临床前试验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用。I期临床试验结果也显示其安全性、药代动力学性质及耐受性良好。

临床应用^[4][2]

克拉夫定是一种嘧啶类似物，在体外研究中对HBV而不是对HIV有明显的作用。体外研究提示它对拉米夫定耐药突变的HBV也有效。在美洲旱獭的疾病模型中，每日的剂量为10mg/kg克拉夫定导致病毒载量降低9log10拷贝/ml。有趣的是，在撤药后可以观察到病毒载量推迟出现再次增高现象，并呈剂量依赖的方式。在治疗动物时没有观察到与药物相关毒性的证据。

一项开放性的Ⅰ/Ⅱ期临床非对照、剂量扩大的研究在35例患者中进行，患者接受克拉夫定治疗28天，每天的剂量分别为10mg、50mg、100mg、或200mg。治疗期后追踪观察20周。在给药期结束时，在10mg、50mg和100mg组中，血清中HBV-DNA降低的中位数分别是2.48log10、2.74log10和2.9log10拷贝/ml。

有趣的是，类似于美洲旱獭的模型，在治疗后的追踪期结束时，缓慢而且推迟出现血清HNBDNA水平的反跳现象，与基线相比HBVDNA中位数水平较低。克拉夫定的耐受性好，没有严重的不良反应事件。另一项关于克拉夫定治疗12周的试验也显示了相似的结果，并肯定了它的安全性。

此外，有研究开发了一种含有克拉夫定及阿德福韦酯的用于治疗慢性乙型肝炎的组合物 ，其含有克拉夫定及阿德福韦酯。制备了克拉夫定与阿德福韦酯的重量比为3：1~1：1的 制剂，该制剂的细胞效率试验结果表明，与单一制剂相比，克拉夫定 与阿德福韦酯复合制剂组合物，显著提高了乙型肝炎病毒感染病的治 疗效果，并且随着提高组合物内克拉夫定的浓度，该效果更加显著。

 尤其是该复合制剂组合物，对具有拉米夫定及阿德福韦酯抗性 的变异病毒显示出了上升的效果，因此有助于说明上述组合物对 变异病毒具有优异的抑制作用。克拉夫定及阿德福韦酯复合制剂，在用于治疗慢性乙型 肝炎病毒感染病的药剂学组合物的给药量，可以根据患者的年龄、症 状、给药剂型或药物的种类而进行多种调整，克拉夫定优选为 5~100mg，更有选为10~30mg，阿德福韦酯优选为5~30mg，更有选 为5~10mg。

不良反应^[1]

核苷（酸）类似物还可引起下列相对少见的不良反应：1）胃肠道功能紊乱　如恶心、呕吐、消化不良、腹泻等，其主要由克拉夫定、恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦引起；2）轻度头痛　其主要由克拉夫定和恩替卡韦引起；3）锥体外系反应　其可由拉米夫定引起，见于个例报道；4）疲劳、瘙痒　其可由克拉夫定引起，这些症状通常较轻；5）失眠、关节痛、男性乳房发育，其主要由恩替卡韦引起，症状通常较轻；6）骨痛、骨软化、骨折　其线粒体肌病：主要由长期应用克拉夫定引起。

通过一项在韩国的回顾性研究发现，152例慢性乙型肝炎的初治患者应用克拉夫定（30mg/d）至少12个月后，20例（13.2％）出现了血清CK的升高，9例（5.9％）出现了有症状的肌病（如骨骼肌无力、疲劳、肌痛、体重下降），肌病出现的平均时间是14.6个月，停用药物后所有患者的症状都得到了缓解。应用克拉夫定8-13个月后出现肌无力的7例患者，特点为严重的对称的近端躯体肌无力，其中2例伴有颈部肌无力，其中3例伴有肌痛，其中6例伴有血清CK的升高。肌电图提示，肌病改变，但神经传导正常。

肌肉组织活检提示严重的肌坏死。电子显微镜显示线粒体肿大、增殖。应用定量聚合酶链反应技术测定骨骼肌中线粒体DNA，显示其含量明显下降。所有患者停药１６周后肌无力均基本缓解，无患者发生器官衰竭。克拉夫定于2006年在韩国上市后被广泛用于治疗慢性乙型肝炎，2009年4月20日经过资料安全监测委员会和食品药品管理委员会的讨论，克拉夫定用于治疗慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验被终止。

主要参考资料

[1] 苏淼, 赵彩彦. 核苷 (酸) 类似物抗乙型肝炎病毒的安全性回顾[J]. 国际消化病杂志, 2013, 33(6): 386-388.

[2] CN201180024843.X 含有克拉夫定及阿德福韦酯的用于治疗慢性乙型肝炎的组合物　

[3] 杜镭, 闫兆平. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展[J]. 青島大學醫學院學報, 2009, 45(1): 89-90.

[4] 刘士敬. 抗乙肝病毒治疗药物的研究进展[J]. 中国社区医师, 2006, 22(15): 19-20.