艾菲康唑的制备

背景及概述^[1][2]

甲癣(onychomycosis)是一种发生在人指(趾)甲上的由真菌感染引起的传染性疾病，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。该病目前治疗不足，很大程度上是由于现有治疗药物的局限性。之前，非处方或处方外用药提供的疗效十分有限，在用药的同时往往需要频繁清创，或刮、切割或去除指甲。

处方口服药则由于药物相互作用和严重的安全性问题而应用十分有限。三唑类抗真菌药具有疗效显著、毒副作用小等优点，是目前抗真菌药物研发的主流。迄今已有6个三唑类抗真菌药上市用于临床治疗，在真菌感染的治疗中起着重要作用。上市较早的为1988年上市的伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)。自伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)上市后，在很长一段时间内没有新的三唑类抗真菌药上市。

但随着传统的三唑类抗真菌药的大量使用，耐药菌株频发严重，导致真菌感染死亡率日趋增加，给人类健康带来了严重威胁。因此，迫切需要开发新的高效抗真菌药物。2002年伏立康唑(Voriconazole)上市、2004年福司氟康唑(Fosfluconazole)上市、2005年泊沙康唑(Posaconazole)上市，为真菌感染疾病临床用药提供了更多的选择。

艾氟康唑(Efinaconazole)(商品名：Jublia)属于外用型三唑类抗真菌药物，采用涂敷的给药方式，无导致系统性不良反应或急性肝损伤的顾虑。艾氟康唑由加拿大DOW 制药公司开发，用于局部治疗红色毛癣菌和须廨毛廨菌所致的脚趾甲癣，FDA已经于2014年06月06日批准艾氟康唑10％的外用溶液上市，用于甲癣的治疗。艾氟康唑采用涂敷给药方式，大大降低了副作用风险，上市以来就得到广泛应用。

适应症^[3]

用于脚趾甲灰指甲（onychomycosis）的治疗。

规格^[3]

10%外用溶液。

药理作用^[3]

艾氟康唑是首个外用三唑类抗真菌药，开发用于局部远端侧位甲下甲真菌（DLSO）的治疗，这是一种最为常见的甲真菌病，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。Jublia是一种外用溶液，通过一种独特的内置用量控制型指甲刷进行涂敷，该药能很快干燥，无需出去过量的药物，同时无需顾虑系统性副作用，如药物相互作用或急性肝损伤。

制备^[3]

方法1：以化合物II 和4-亚甲基哌啶为原料。之后，H本科研制药株式会社又进一步公开了原料4一亚甲哌啶的制备方法。化合物II和4一亚甲基哌啶为原料的路径也成为之后艾氟康唑合成的常用途径。工艺如图所示：

2013年本科研制药株式会社再次公开了艾氟康唑的制备方法 ，采用了基本相同的路径，但使用不同的反应条件，具体使用等摩尔量的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和Li0H住乙腈中搅拌，之后加入约0.67倍量的化合物II，外温100的油浴中加热回流14小时，反应结束后，加入乙醇和水析晶，过滤，乙醇/水清洗，干燥，得到产品。在此条件卜使得反应收率达87.3％，收率明显提升。

方法2：使用生物酶:促反应，避免了使用有机化学反应，操作简单、条件温和，达到98％ 的收率和99.97％ 的纯度，为制备艾氟康唑的中间体提供了一种新的思路。工艺如图所示：

方法3：通过化合物V和VI合成艾氟康唑的制备方法 ，该方法通过使用催化剂铜色树碱和助催化剂苯甲酸一步反应得到化合物V，且成功将化合物V的收率提升至87.2％，并简化了操作。工艺如图所示：

方法4：一条不涉及化合物II和4-亚甲基哌啶的全新合成思路，各步操作简单，制备化合物V的反应过程中，得到的是化合物V及其异构体，需要进行手性拆分。整个反应过程中除手性拆分收率为41％，其余均具有较高收率。工艺路线图如下所示：

主要参考资料

[1] 张翼. FDA 批准外用抗真菌新药艾氟康唑[J]. 药品评价, 2014 (14): 46-46. 

[2] 张之建. 艾氟康唑及其关键中间体合成工艺改进[J]. 广东化工, 2018, 45(7): 101-102.

[3] 陆涛. 艾氟康唑的合成研究进展[J]. 化工管理, 2016 (2016 年 13): 100-101.