西洛多辛的应用与合成

概述

西洛多辛是一种α-1肾上腺素能受体拮抗剂，用于治疗与良性前列腺增生 (BPH) 相关的症状。以最高亲和力与α1A亚型结合。α1-肾上腺素能受体调节膀胱颈、前列腺和前列腺尿道的平滑肌张力：α1A 亚型约占前列腺中α1-肾上腺素能受体的75%。

西洛多辛于2008年10月首次获得FDA 批准，在欧洲和加拿大也获得批准。 Silodosin 可作为具有常见商品名Rapaflo和Urorec 的口服胶囊获得。它适用于成人良性前列腺增生的对症治疗。最常影响 40 岁以上男性的良性前列腺增生是前列腺的非恶性肿大，与下尿路症状相关，具有阴性西洛多辛通过与α1A-肾上腺素能受体高亲和力结合，放松下尿路，从而改善泌尿系统症状，缓解膀胱出口梗阻。

应用

西洛多辛适用于治疗良性前列腺增生 (BPH) 的体征和症状。它不适用于治疗高血压。

作用机理

α1-肾上腺素受体是 G 蛋白偶联受体：通过结合其天然配体去甲肾上腺素和肾上腺素，激活磷脂酶 C 和下游信号分子，包括三磷酸肌醇和甘油二酯。最终，细胞内钙水平增加，因此平滑肌收缩。 Silodosin 是一种α1-肾上腺素受体拮抗剂，对α1A-肾上腺素受体亚型具有最高的选择性。通过阻断α1A-肾上腺素受体信号通路，西洛多辛促进前列腺和尿道平滑肌松弛，从而改善排尿等下尿路症状。西洛多辛还针对膀胱中的传入神经，缓解膀胱过度活动和储存症状。

合成[5]

2,3-二氢吲哚(24)与苯甲酸-3-氯丙酯缩合得到25。 25经过Vilsmeier-Haack反应后，与硝基乙烷经Knoevenagel反应将烯键还原得到27。 27经Vilsmeier-Haack反应，再与盐酸羟胺形成肟后脱水得到28。 28与K 2CO 3/H 2O 2反应得到29。 29经(R)-α-苯乙胺[(R)-α-PEA]还原胺化，手性诱导得到30。 30与7或10反应[5]后经脱保护基得到31，31再经氰基水解即可得到终产物。

参考文献

1. Yoshida M, et al: Silodosin, a novel selective alpha 1A-adrenoceptor selectiveantagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Investig Drugs. 2007 Dec;16(12):1955-65.

2. Rossi M, Roumeguere T: Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Des Devel Ther. 2010 Oct 27; 4: 291-7.

3. Keating GM: Silodosin: a review of its use in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Drugs. 2015 Feb;75(2):207-17.

4. Yamanishi T, Mizuno T, Kamai T, Yoshida K, Sakakibara R, Uchiyama T:Management of benign prostatic hyperplasia with silodosin. J Urol. 2009 Aug 20; 1:1-7.

5. 吴建才等. 西洛多辛合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志, 2008(06):464-466.