6-氯尿嘧啶的应用

背景及概述^[1]

6-氯尿嘧啶是合成苯甲酸阿格列汀的起始原料。阿格列汀是一种有效的口服特异性DPP-Ⅳ抑制剂，能够高度选择性的、显著性的抑制DPP-Ⅳ，延缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的灭活，具有很强的靶向特异性；阿格列汀对于Ⅱ型糖尿病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，适宜口服，表现良好耐受性的同时不会引起病人体重的增加，也不会带来低血糖的风险，对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，具有临床意义，逐渐成为目前越来越受欢迎的Ⅱ型糖尿病药物，其市场需求量越来越大。

应用^[1]

步骤一：起始原料6-氯尿嘧啶的制备，采用丙二酸和N-甲基脲为原料，先环合得到1-甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，再与三氯氧磷反应得到目标产物3-甲基-6-氯尿嘧啶；

步骤二：2-((6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯腈的制备，将步骤一中得到的起始原料取10g(68mmol)加入到500mL单口圆底烧瓶中，室温25℃用100mLN，N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，待溶解后搅拌条件下缓慢滴加8.08g(80mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌0.5小时，将13g(66mmol)2-氰基溴苄溶于35mLDMF溶液中并缓慢滴加进反应液中，搅拌条件下反应8h，TLC检测无原料点后停止反应；将反应液中的N，N-二甲基甲酰胺适量旋干后倒入相当于溶剂体积8倍量的冰水中，冷却析晶，抽滤得白色固体2，TLC检测为单一斑点，干燥后称重；

步骤三：2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的制备，将步骤二中制备的白色固体2，取10.0g(38mmol)加入到500mL单口瓶中，室温25℃用140mLN，N-二甲基甲酰胺溶剂搅拌溶解得到略浑浊溶液，加入7.6g(55mmol)碳酸钾，持续搅拌15min；将5.8g(46mmol)硫酸二甲酯溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中，密闭体系下用恒压滴液漏斗滴加进反应液；控制滴加速度为1-2滴/s，滴毕室温下搅拌反应12h，TLC检测原料点消失停止反应；反应液倒入250mL茄型瓶中适量旋干反应液中的N，N-二甲基甲酰胺溶剂后倒入相当于溶剂体积8倍量的冰水中，冷却析晶，抽滤得白色固体3，TLC检测为单一斑点，干燥后称重；

步骤四：阿格列汀的制备，将步骤三中制备的白色固体3称重量取3.30g(12mmol)溶解于50mL干燥过的甲醇中，室温25℃条件下搅拌15min得悬浊液，将反应液缓慢升温至100℃；加入5gNaHCO3(60mmol)继续搅拌30min；再加入3-哌啶基邻苯二甲酰亚胺(2.88g，14.4mmol)搅拌约20min固体溶解，溶液呈黄色，100℃下继续回流反应2h，砂芯漏斗滤出反应液，将反应液倒入250mL茄型瓶中旋干反应液得棕色固体；用适量甲醇溶解固体并加热至60℃剧烈搅拌，于0.5h内滴加80％水合肼(1.69g，34.56mmo1)的甲醇(30mL)溶液，滴毕加热回流搅拌4h，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸除甲醇，二氯甲烷溶解固体，分别用水、饱和食盐水萃取合并有机层，经无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色粉末状固体2.85g，收率70％；粗产品用乙醇重结晶，得到白色固体4，TLC检测为单一斑点，干燥后称重；

步骤五：苯甲酸阿格列汀的制备，将步骤四中得到的白色固体4，取1.5g(4.43mmol)和40mL乙醇加至100mL单口瓶中室温搅拌溶解，缓慢升温至70℃，加入0.86g苯甲酸(7.08mmol)回流1h，TLC检测无原料点，停止反应；0-5℃搅拌12h析晶或冷冻过夜析晶，过滤，晶体用乙醇洗涤，干燥后得白色固体，完成苯甲酸阿格列汀的制备。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011267962.5 一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺