6-氯尿嘧啶的合成

背景及概述

6-氯尿嘧啶是合成阿格列汀的关键起始原料。阿格列汀又名苯甲酸阿格列汀，主要治疗 Ⅱ 型糖尿病。本文简述阿格列汀关键起始原料6-氯尿嘧啶的制备工艺。

制备

文献[1]采用丙二酸二乙酯与脲为原料，经过环合和卤代两步反应得到6-氯尿嘧啶，但该方法原子经济性差，收率较低。现根据文献，采用丙二酸和脲为原料，先环合得到嘧啶-2,4,6(1H，3H，5H)-三酮，再与三氯氧磷反应得到了目标产物6-氯尿嘧啶。该路线原子经济性较好，收率较高，反应条件较为温和，是一条合适的工业化合成路线。6-氯尿嘧啶的合成路线如图1所示:

图1 6-氯尿嘧啶的合成反应式

实验操作：

嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的制备

将丙二酸(52g，0.5mol)，脲(32g，0.43mol) 加入到 120g 醋酸中，升温至70℃，慢慢滴加醋酐(90g，0.88mol)，滴毕，反应混合物。在 90℃搅拌 3h，然后冷至室温，减压蒸除溶剂，残余物加入 180g 乙醇，析出黄色固体，粗品用乙醇重结晶，干燥，得到49.7g结晶性固体，收率81.3%，mp:130~131℃。

6-氯尿嘧啶的制备

将嘧啶-2,4,6(1H，3H，5H)-三酮(49.7g，0.35mol)加入到 557g 三氯氧磷中，冷却至 0℃，慢慢滴加 9.5g 水，滴毕，反应混合物。加热到 80℃，反应5h，得到棕色溶液，冷却，减压蒸除未反应完的三氯氧磷，残余物加入甲醇，析。出固体，过滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥得到目标产物 42.5g，收率75.6%，mp:280~282℃，纯度 98.5%(HPLC归一化法)。

反应过程注意事项

环合反应为无水条件，烧瓶及冷凝管等需确保无水，醋酐应缓慢滴加;卤代反应中水要慢慢滴加到含有三氯氧磷的物料中，这样反应会比较平缓，如果滴加较快或者滴加顺序弄反，会发生冲料甚至爆炸的危险，因此应严格控制反应条件。

结论

采用丙二酸和脲为原料，先环合得到嘧啶-2,4,6(1H，3H，5H)三酮，再与三氯氧磷反应得到6-氯尿嘧啶，总收率为61.5%。该方法原子经济性较好，收率较高，反应条件较为温和，是一条合适的工业化合成路线。

参考文献

[1]Todorovic, Nick; Giacomelli, Andrew; Hassell, John A.; Frampton, Christopher S.; Capretta, Alfredo Tetrahedron Letters, 2010 , vol. 51, # 46 p. 6037 - 6040