4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的制备方法

发布日期:2021/8/27 10:23:48

背景及概述^[1]

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物是一类重要的医药中间体，可以用于制备药物，例如可以用于制备RUP3受体拮抗剂以及PI3K激酶抑制剂等。

制备^[1]

N-((4,6-二羟基-嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐的合成

在反应瓶中依次加入DCM(600ml)和POCl3(80ml,862mmol)，搅拌均匀，通入氮气保护，降温至5－10℃，滴加DMF(66.04ml,856mmol)溶于DCM(200ml)中的溶液，滴加后搅拌15－20min，升温至25－30℃，搅拌1－2小时后，向反应液中加入4,6-二羟基嘧啶(80g,714mmol)，在25－30℃下反应22小时，过滤，滤饼用DCM(150ml)洗涤两次，抽干，在40-45℃真空干燥，得到139.4g黄色固体，为目标化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s,1H),8.47–8.40(m,1H),3.62(d,J＝0.8Hz,3H),3.30(d,J＝0.9Hz,3H).LC-MS:[M]+:168

4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟的合成

向反应瓶中加入盐酸羟胺(122.85g,1.768mol)、水(240ml)和乙醇(1200ml)，溶液澄清后，分批加入N-((4,6-二羟基嘧啶-5-基)亚甲基)-N-甲基甲铵氯盐(120g,0.589mol)，然后在20－30℃反应17小时。过滤，得到的滤饼用乙醇(240ml)洗涤两次，然后在40－45℃真空干燥，得到89.4g产品，为目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),8.83(s,1H),8.32(s,1H).LC-MS:[M+H]+:156

4,6-二羟基嘧啶-5-甲腈的合成

向反应瓶中依次加入POCl3(5ml,53.65mmol)、4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟(1.0g,8.92mmol)，搅拌，升温至80－90℃反应2小时，降温后依次加入甲苯和乙腈，旋蒸近干，向反应瓶中加入甲醇(4ml)，搅拌，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，获得0.323g黄色固体，为目标化合物。

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成

向反应瓶中加入乙腈(850ml)，和POCl3(254.60ml,2.732mol)，在20－30℃下，滴加DIPEA(377.68ml,2.278mol)，滴加完成后，分批加入4,6-二羟基嘧啶-5-甲醛肟(85g,0.548mol)，加完后，升温至80－85℃反应3小时后，减压浓缩，并将浓缩液滴加至水(1.7L)中淬灭，产品从水中析出。过滤得到的滤饼用水(170ml)洗两次，得到的湿品用EA(1080ml)溶解后在45－50℃用活性炭脱色，过滤得到的滤液浓缩干燥后，用EA和DCM的混合溶剂制浆，过滤得到的滤饼在45－50℃下减压烘干，得到45.3g固体，为目标化合物。