十二烷基硫酸钠在药学研究领域中的应用

十二烷基硫酸钠（SLS）是一种常用的药用辅料，它是阴离子表面活性剂，可作为药品的增溶剂、乳化剂、皮肤穿透剂、片剂和胶囊剂的润滑剂、润湿剂等，SLS 的应用可能会影响到药品的质量、安全性和有效性。

SLS 基本性质 

十二烷基硫酸钠（sodium lauryl sulfate，SLS）是以十二烷基硫酸钠（C12H25SO4Na）为主要成分的烷基硫酸钠的混合物[1-2]。其易溶于水，在乙醚和氯仿中几乎不溶；pH 值为 7.0～9.5（10 g·L-1 水溶液）；mp 204～207 ℃；密度为 1.07 g·cm-3（20 ℃）；HLB 值（亲水亲油平衡值）约为 40；表面张力为 25.2 mN·m-1（0.5 g·L-1, 30℃ 的水溶液）；临界胶束浓度为 8.2 mmol·L-1（2.365 g·L-1，20 ℃）。

SLS 在正常贮藏条件下稳定[3-4]，在酸性条件下会水解成月桂醇和硫酸氢钠，如在 pH 2.5 或更低 pH 的水溶液中易发生水解，进而导致 SLS 有效成分含量下降。SLS 应置于密闭容器中，并在阴凉、干燥和远离强氧化剂的地方贮藏。SLS 是中等毒性物质[5]，能对皮肤、眼睛、黏膜、胃、上呼吸道产生刺激等急性毒性反应。长期、反复使用 SLS 稀溶液能造成皮肤干裂和接触性皮炎。长期吸入对肺部也有损害，可能发生肺部过敏和导致严重的呼吸道功能紊乱。动物静脉注射试验结果表明 SLS 对肺、肾脏和肝脏有明显的毒性反应。其细菌的诱变试验为阴性。郑琰晶等[6]研究发现 SLS 对水生生物有急性毒性影响。在制剂处方中，SLS 主要的不良反应是在局部应用时对皮肤、眼睛产生刺激。不能用于人体静脉注射[2]。研究显示，SLS 对人的口服致死量（LD50）约为 0.5～5.0 g·kg-1。对的小鼠的 LD50 分别为 0.25 g·kg-1（i.p.）、0.12 g·kg-1（i.v.）；对大鼠的LD50 分别为 1.29 g·kg-1（p.o.）、0.21 g·kg-1（i.p.）、0.12 g·kg-1（i.v.）。

在药物制剂处方中的应用  

1.增溶作用

SLS 是分子中带有性质不同的亲水基和疏水基的两亲结构化合物，是一种在药物制剂中常用的增溶剂和助溶剂[7-8]。李华等[9]的研究表明，在阿司匹林片剂处方中添加 SLS 可以起到一定的增溶作用，促进阿司匹林的溶出。李野等[10]考察了 SLS 对槲皮素溶出度的影响，结果表明在偏碱性条件下，SLS 对槲皮素具有增溶作用。范永等[11]在研究 SLS 胶束体系对硝基苯的增溶作用中发现，硝基苯的增溶量随 SLS 浓度的增加而增加。杨玉婷等[12]研究了 SLS 对水飞蓟素体外溶出度的影响，结果显示 SLS 对水飞蓟素具有很强的增溶作用。于超峰等[13]采用 SLS 和介孔硅为载体制备了他达那非固体分散体，其中的 SLS 能明显提高药物的表观溶解度和溶出度。但 Guo等[14]在利托那韦片剂配方中使用了 SLS 以改善药品的润湿性，结果显示，样品在酸性介质中的溶解度却急剧下降。为了解释这种意外现象，Guo 等又开展了系统的研究，包括溶解度的测定、固有溶出度的测量、在人造胃和十二指肠装置中的溶出度测定以及固态表征等，结果表明是由于形成了难溶的利托那韦-SLS 复合物所致。由此可知，SLS 虽然是常规的增溶剂，但在不同的药物处方中也有反常情况出现，因此在药物研发过程中应予以关注。

2.崩解作用

在片剂中加入适量的 SLS 可提高片剂的润湿性能，加速水分的透入，增大药物的溶出速度，使片剂较快的崩解。张汉忠等[15]研究了多种崩解剂对复方磺胺甲基异噁唑片崩解时限的影响，发现同时使用 SLS 和干淀粉作崩解剂时更有利于片剂的崩解。

3. 乳化作用

SLS 是乳剂中常用的乳化剂[16]，用于配制 O/W 型乳剂基质。SLS 的 HLB 值约为 40，常用量为 5～20 g·L-1，而过高的用量对其降低表面张力的作用甚微。常与其他 W/O 型乳化剂（单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦等）合用调节乳膏体系的 HLB 值，乳化效果更佳。汪振炯等[17]通过动态时间扫描实验证明，加入 SLS 有利于削弱淀粉分子之间的氢键作用力，促进淀粉与单体之间发生接枝反应，从而改善了淀粉胶乳液的黏结性能及稳定性。古丽巴哈尔·卡吾力等[18]通过正交试验设计法，以综合打分的方式筛选出孕酮（progesterone）乳膏的优选乳化剂，它是由 50 g·L-1十二烷基硫酸钠和 10 g·L-1单硬脂酸甘油酯组成的混合乳化剂。易盼盼等[19]研究了 SLS 的用量对苯丙乳液性能的影响，结果显示，随着 SLS 用量的增加，乳液的凝胶率、乳胶粒子的粒径逐渐减小，粒径分布变窄，单体转化率、Zeta 电位绝对值和乳液黏度都逐渐增大，稳定性变好。

4.抑菌作用

SLS 可使细胞膜崩解，它与膜蛋白疏水部分结合并与膜分离。研究表明，高浓度的 SLS 还能够破坏蛋白质中的离子键和氢键等非共价键，甚至改变蛋白质的构象。SLS 对革兰阳性菌具有抗菌作用[20]，对抑制金黄色葡萄球菌更有效[21]。吕霞丽等[22]研究了消毒剂乙酰丙酸-SLS 对大肠埃希菌、耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌标准株 H37Rv 的杀灭作用，结果显示，一定浓度范围的乙酰丙酸-SLS 随着时间的延长，对大肠埃希菌、耻垢分枝杆菌的杀灭作用逐渐增强。

5.润滑作用

SLS 可在一般固体制剂中作为润滑剂[23-24]使用，一般用量为 10～30 g·kg-1[25]。Dun 等[26]将适量 SLS 应用于塞来昔布片剂的药用粉末混合物中，结果显示其润滑效率与硬脂酸镁相当，但不会降低片剂的可压性，此外，与含硬脂酸镁的片剂相比，含 SLS 的片剂还具有改善体外溶出度的作用。

6.防静电作用

研究表明，SLS 本身具有防静电能力[27]，适合应用于微丸包衣。在微丸包衣的大部分时间内，微丸表面处于微润湿状态，部分解离的 SLS 具有一定的导电性，有利于消除静电，一般在包衣液中加入 5～10 g·L-1 的 SLS 就可以达到防静电的效果。

7.改进包衣粉或胶囊壳性能

包衣材料要求性质稳定、无毒、有弹性、不出现裂缝、不影响崩解，在包衣粉中加入 SLS 有利于改进包衣粉的性能[28-29]。此外，在明胶中加入 SLS 可以增加胶囊壳的光泽度。提示在原研处方解析中，如果原研参比制剂处方中含有 SLS 成分，也有可能是原研参比制剂包衣层或胶囊壳中含有 SLS，因此在制剂研究过程中要做综合全面的反向解析。

8.影响药物吸收

国际人用药品注册技术协调会（ICH）最新指南《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》中明确说明 SLS 可能影响药物的吸收，其影响药物吸收的风险应基于机制进行评估。何盛红等[30]用翻转肠囊法研究了吸收促进剂对小肠吸收苦参碱的作用，结果发现加入 2 g·kg-1 的 SLS可增加苦参碱的离体小肠吸收。任静等[31]研究了吸收促进剂对绿原酸跨膜转运的影响，结果显示，SLS、牛胆盐、卡波姆 3 种吸收促进剂的促吸收能力依次递减：SLS ＞ 牛胆盐 ＞ 卡波姆。姚晓梅等[32]在不同促渗剂对氨氯地平凝胶透皮作用的比较试验中发现，10 g·kg-1 的 SLS 和 20 g·kg-1 的丙二醇均可不同程度地促进氨氯地平凝胶的透皮吸收作用，且两者联用效果更佳。但美国 FDA 发表的一篇文章[33]阐述了 14 种常用辅料对胃肠道渗透性的影响，其中指出当 SLS 用量小于 50 mg时，不会对西咪替丁和阿昔洛韦的吸收产生影响。Hansen 等[34]在研究颊黏膜药物渗透率时发现SLS 能够降低咖啡因和地西泮的通透性。上述研究结果说明 SLS 是否对药物吸收有促进作用不能一概而论，要具体药物具体分析。