西咪替丁的制备方法

背景及概述^[1]

西咪替丁，1975年上市，是种选择性H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡的治疗。主要有抑制胃酸分泌的作用，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。

制备^[1-2]

报道一、

(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲制备

称取171.86kg2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5wt％)，150kg无水甲醇加入到溶解釜中，开启搅拌和加热，加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。

称取115.72kgN-氰胺碳酸二甲酯(含量99.5wt％)，300kg无水甲醇加入到缩合反应釜中，开启搅拌和加热，加热至78～90℃，使N-氰胺碳酸二甲酯溶解完全并处在回流状态。

把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-甲醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中，整个反应过程温度为78～90℃；滴加完全后，保持回流状态反应2h；常压蒸出副产物甲醇，停止加热，开启冷循环水，使反应温度降低到小于30℃，放料离心，并用50kg无水无水乙醇淋洗滤饼得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲。

(2)西咪替丁粗品合成

将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲加入胺化反应釜，加入387.5kg甲胺-甲醇溶液(含量40％)，保持回流状态反应2.5h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于30℃、放料离心，用20kg无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥的西咪替丁粗品208.1kg。

(3)西咪替丁粗品精制

将上述西咪替丁粗品208.1kg、1.5kg活性炭，500kg无水乙醇加入精制釜，开启搅拌和加热，加热至回流并保持60min；过滤滤除活性炭，并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器，滤液打入结晶罐，开启冷循环水和搅拌，在温度小于30℃下结晶5h。放料离心，并用50kg无水乙醇淋洗，经真空干燥得西咪替丁精制品201.9kg。经高效液相色谱检验，纯度大于99.50％，单杂小于0.17％。

报道二、

将350kg的一甲胺和1000kgN-氰基-N’-{2-[(5-甲基咪唑-4-基)甲硫基]乙基}-S-甲基异硫脲一水物加入70％的乙醇水溶剂中，密闭反应系统，缓慢升温，在70℃反应8小时。反应釜内压力保持在0.5Mpa。反应完毕后，减压蒸馏，控制温度为80℃，真空度为-0.02Mpa，蒸馏至干态。抽入纯化水5000kg和250kg活性碳，升温至100℃，保温脱色，压滤，冷却至30℃.结晶72小时。离心甩滤，滤饼用纯化水洗涤，得西咪替丁湿品，粉碎，干燥，得西咪替丁850kg。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510031406.0一种西咪替丁的制备方法

[2][中国发明]CN200710134901.X西咪替丁的生产方法