地屈孕酮的制备方法

发布日期:2021/8/12 10:26:10

背景及概述^[1]

地屈孕酮，别名又称去氢孕酮、6-去氢逆孕酮、盐酸丙环定、盐酸哌啶立登；英文名为Dydrogesterone、9β,10α-Pregna-4,6-diene-3,20-dione；CAS号为152-62-5。它是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于治疗女性因内源性孕激素水平不足而引起的疾病，例如：体内黄体酮激素水平不足所致不孕症、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能性失调性子宫出血、经前期综合征等。据不完全统计，该药物仅国内市场每年的销售额超过10亿元人民币。

制备^[2]

一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，包括以下步骤：

S1. 黄体酮与乙二醇、乙酰氯和原甲酸三甲酯在有机溶剂A中于25~45℃下反应1~ 2.5小时，然后淬灭反应，得化合物3；

S2. 化合物3溶解在溶剂B中，再加入溴代丁二酰亚胺或二溴海因，然后加入自由基引发剂过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，加热至65~75℃，进行溴代反应，反应完成后得化合物4；

S3. 化合物4加入有机碱催化，在有溶剂C的条件下，氮气/惰性气体保护加热至回流，或在无溶剂的条件下，加热至115~125℃，进行脱溴反应，反应完成后，得化合物5 9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩酮；

S4. 将化合物5溶解于溶剂D中，在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为265~300纳米，进行光化学开环反应，得含有开环反应中间体的溶液，然后将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为305~365纳米，进行光化学闭环反应，待开环反应中间体转化后，分离得化合物6 9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮；

S5. 化合物6溶解到溶剂E中，加入无机酸进行脱保护反应，反应完成后得化合物7；

S6. 化合物7溶解到溶剂F中，加入浓盐酸加热反应，或将化合物7溶解于乙酸乙酯/甲醇的饱和HCl的溶液中进行反应，反应完成后得目标产物地屈孕酮。

联合用药研究[3]

安徽中医药大学附属医院余欣慧等人观察了补肾安胎冲剂联合地屈孕酮治疗肾虚型早期先兆流产的临床疗效及其对基质细胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1α,SDF-1α）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）水平的影响。方法选取60例肾虚型早期先兆流产患者,将其随机分为治疗组和对照组,每组30例。治疗组予以补肾安胎冲剂联合地屈孕酮口服,对照组予以地屈孕酮口服,疗程2周。比较两组患者治疗前后中医症状积分及综合疗效,ELISA法检测血清SDF-1α、MMP-9水平。结果两组综合疗效比较,治疗组综合疗效明显优于对照组（P<0.05）。与治疗前比较,两组中医症状总积分和阴道流血时间、出血量积分均明显降低（P<0.05）,治疗组的小腹疼痛或坠胀、腰酸痛、头晕耳鸣、夜尿频数、两膝酸软积分均明显降低（P<0.05）。除出血量积分外,治疗组各症状积分和总积分降低程度明显大于对照组（P<0.05）。治疗组血清SDF-1α、MMP-9水平较治疗前显著升高,差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗组血清SDF-1α、MMP-9水平升高值均显著大于对照组（P<0.05）。结论补肾安胎冲剂联合地屈孕酮保胎疗效明确,可显著改善临床症状,提高患者生活质量,其作用机制可能与上调SDF-1α、MMP-9水平,纠正母胎界面血管生成障碍有关。