丙硫菌唑的工艺合成
发布日期:2021/8/10 10:36:49
丙硫菌唑(Prothioconazole)是由拜耳公司开发和创制的脱甲基化抑制剂,据推测该杀菌剂品种是拜耳公司三唑类杀菌剂研究项目长期积累和优化的结果;其化学结构不同于以前的三唑类,属于另外一类新型的三唑硫酮类杀菌剂。丙硫菌唑主要用于防治谷类(如花生、油菜、水稻、小麦、大麦)、豆类、甜菜和大田蔬菜等作物上的众多病害,如对小麦和大麦上的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等具有很好的防治效果;此外还能防治油菜和花生的土传病害,如菌核病,以及主要叶面疾病,如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等病害,用药量通常为200 g a.i./hm2。由于丙硫菌唑杀菌谱广,所以其特点为应用范围广、使用时机灵活、植物吸收迅速、有良好的耐雨淋性,且持效期长,这些优点综合在一起成为防治植物病害的新标杆。
丙硫菌唑市场和特点
丙硫菌唑是一种新型的三唑硫酮类杀菌剂,其杀菌广谱、药效高、低毒性、低残留的优点完全适合当代农药产品市场发展的需要。
丙硫菌唑2002年在布莱顿会议上报道,2004年首先在英国和德国取得登记和上市,用于谷物和油菜,上市年就取得了2400万欧元的销售业绩。丙硫菌唑既有单剂产品Proline®(250g/L丙硫菌唑EC和480g/L丙硫菌唑SC),又有复配产品Fandango®(丙硫菌唑+氟嘧菌酯)。这些产品主要用于茎叶喷雾,使用的作物为谷物和葡萄,尤其在大麦上使用,投放在德国、英国、爱尔兰市场。
随后拜耳公司又以复配形式销售丙硫菌唑产品,推出以商品名input®(丙硫菌唑+螺环菌胺)和Madson®(丙硫菌唑+肟菌酯)产品,并于2007年获批在法国上市,这些产品能够有效防治主要包括危害叶片的植物病害,尤其是由叶枯病菌引起的叶斑点病。2008年丙硫菌唑在美国登记,用于花生,商品名Provost®,随后扩大到大豆(在2013年全球大豆杀菌剂市场丙硫菌唑位列第7)。2010年拜耳公司在阿根廷上市了丙硫菌唑+氟嘧菌酯+戊唑醇的三元复配产品Scenic®,同年在英国和德国上市了与联苯吡菌胺的复配产品Aviator Xpro®;2011年拜耳在巴西上市了Fox®(丙硫菌唑+肟菌酯),防治亚洲大豆锈病。2012年拜耳向杜邦种子分公司提供种子处理剂EverGol Energy®(丙硫菌唑+氟唑菌苯胺+甲霜灵),作为种子处理剂,用于大豆。2014年拜耳在印度上市了种子处理剂Raxil Easy®(丙硫菌唑+戊唑醇+甲霜灵),用于防治小麦散黑穗病。
2016年拜耳在澳大利亚登记了Aviator Xpro®(丙硫菌唑+联苯吡菌胺),用于芥花。2016年先正达在英国登记了Elatus Era®(苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑),次年该产品在德国和爱尔兰取得了登记。2017年拜耳Ascra®(丙硫菌唑+联苯吡菌胺+氟吡菌酰胺)在英国上市,该产品含有两种SDHI成分的杀菌剂,将提供更好的病害防治效果,尤其是对壳针孢菌引起的病害。
这时由于某些主要作物的病害对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂造成的抗性发展,使得用户少有药剂可选;此时基于丙硫菌唑的上述复配产品能够成为抗性处理使用的有效药剂,得以控制叶枯病菌及浸染谷物作物类叶片、茎基和穗部的所有病害,使得丙硫菌唑的产品的应用更受用户的青睐。
丙硫菌唑工艺合成
丙硫菌唑2014年的销量在杀菌剂位列第三,而我国尚无工业化生产;国内对于丙硫菌唑的工艺合成早已进入研究和开发阶段,并有一些研究单位和企业进行了丙硫菌唑工艺合成。丙硫菌唑目前在欧美国家拥有专利权,在中国已经过专利保护期,但其合成方法报道甚少。查阅有关文献资料,总体而言主要有以下几条路线:
2.1鋅格氏试剂法
以邻氯苄基氯为起始原料经格氏反应、碳酰化反应制得(2-氯苄基)-(1-氯环丙基)酮,与(CH3)SOCl反应得到(2-氯苄基)-(1-氯环丙烷)环氧乙烷,再与1,2,4-三氮唑反应得到2-(1-氯丙烷基)-3(-2氯苯基)-2羟基丙基-1,2,4-三唑,最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。该路线和第二步收率都较高,但第三步收率较低,影响产品的总收率,从而造成该路线成本高,不易工业化生产。
2.2三氮唑法
以2-氯-1(1-)氯环丙基)乙酮为原料,经过亲核取代反应制得(1,2,4-三唑-1-基-甲基)-(1-氯环丙烷1-基-)甲酮,再与邻氯苄格氏试剂反应制得2-(1-氯丙烷基)-3(-2氯苯基)-2-羟基丙基-1,2,4-三唑,最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。该路线和第二步收率都较低,且成本较高,活性点多,及空间位阻对一、二步反应影响较大。因此,该路线不易工业化生产。
2.3鎂格氏试剂法
以1-乙基酰-1氯环丙烷为原料,经氯化、格氏反应、亲核加成、亲核取代、亲电加成制得丙硫菌唑。该路线收率较高、反应温和、成本较低、易于工业化生产。
2.4 水合肼法
以1-乙基酰-1氯环丙烷为原料,经氯化、格氏反应、亲核加成、亲核取代、闭环反应制得丙硫菌唑。该路线各中间体收率较高,但最后一步反应条件比较苛刻,工业化价值不是很高。
2.5 1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料,经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应,最终得到丙硫菌唑产品。
在国内大多认为2.5路线合成丙硫菌唑比较合适,在这方面开展研制工作较多。
如陆阳等在新型高效杀菌剂丙硫菌唑的合成研究中,以1-氯-1氯乙基酰环丙烷为起始原料,经格氏反应、缩合反应、硫的亲电加成反应合成了目标产物丙硫菌唑。缩合反应中对溶剂(四氢呋喃、环己烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺)进行了选择,通过试验发现使用四氢呋喃和环己烷溶剂时得到收率较低(分别为54.7%和56.1%);而使用二甲亚砜和二甲基甲酰胺溶剂则属于非质子偶极溶剂,在非质子溶剂,由于亲核负离子不被溶剂分子包围,可以很容易地进行反应。由于二甲基甲酰胺比二甲亚砜溶剂有更高的沸点,更有利于反应,所以使用二甲基甲酰胺溶剂比使用二甲亚砜溶剂有更好的收率(分别为75.2%和70.3%)。该作者认为此法的优点是原料易得,工艺条件缓和,工艺转化率和选择性高,操作简便,提纯容易,三废少,成本低,经企业试研究证实是一条较好的工业化路线。
来源:《中国农药》第11期
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