艾拉莫德的应用

【背景及概述】^[1][2]

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以对称性、进行性、侵蚀性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，病理改变为关节滑膜炎以及血管翳的形成。本病侵犯关节软骨、软骨下骨以及周围软组织，造成关节软骨、骨和关节囊的破坏。疾病呈进行性发展，最终导致关节畸形、躯体残疾、功能丧失，降低患者生活质量。目前，RA 治疗药物主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素以及生物制剂。传统DMARDs 包括来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已广泛用于临床，能有效降低疾病活动度、延缓病情展、降低致残率，但此类药物血液系统损害、肝肾损害、胃肠道反应等不良反应较常见。近年研制的生物制剂虽能有效抑制炎症活动，不良反应少；但由于价格昂贵，患者依从性差，难以达到满意的疗效。

艾拉莫德（T-614）是一种新型DMARDs，成分为二酰胺基、甲酰基和甲基苯磺胺官能团的对氧奈酮衍生物。国内外已有很多学者通过实验研究对艾拉莫德治疗RA 的作用机制进行了探讨，表明艾拉莫德能够有效抑制炎症因子的分泌，抑制免疫应答，且能抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，抑制滑膜成纤维细胞增殖，具有抑制滑膜炎症反应，减少骨破坏的作用。也有很多临床试验表明，艾拉莫德在RA 治疗中具有显著的有效性及较好的安全性。

【适应症】^[3]

活动性类风湿关节炎。

【规格】^[3]

片剂：25mg

【用法用量】^[3]

口服。一次25mg(1片)，饭后服用，一日2次，早、晚各1次。

【药代动力学】^[4]

艾拉莫德药动学研究主要是以大鼠佐剂诱导关节炎(AA) 为动物模型，观察正常与病理状态下关节炎大鼠的体内药物浓度，研显示，艾拉莫德在体内符合一室模型的一级药动学特性，其在大鼠肝脏、肾脏和子宫中的含量最高，脑部含量最低。给予大鼠灌胃艾拉莫德一日15、45 和135 mg/kg连续6 个月，45 和135 mg/kg 剂量组大鼠体重影响显著，特别是雌性大鼠，自给药后第5 周开始，生长速度明显减慢，提示，该药对体重的影响与用药剂量及性别有关。

给药3 个月后，45 和135 mg/kg组雌性大鼠出现转氨酶明显升高而白蛋白水平显著降低，且以135 mg/kg 组最为明显；给药6 个月，135 mg/kg 组雌性大鼠谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、血清总胆红素和尿素氮水平升高，总蛋白和白蛋白水平降低且出现蛋白尿，停药1 个月后蛋白尿消失；血液学部分标受药物影响较为显著，血红蛋白水平降低，血小板水平增加，但未见凝血时间缩短或延长。停药1 个月后各项指标均恢复正常。

【不良反应】^[4]

艾拉莫德和柳氮磺吡啶的安全性和有效性相似，常见不良反应主要有氨基转移酶升高、上腹痛和口腔炎，最常发生不良反应的时间在第4 ～ 8 周，同时艾拉莫德对接受过其他DEMRD 治疗但效果不佳的患者疗效更为显著。

【药物相互作用】^[3]

1. 体外试验表明，艾拉莫德对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本无抑制作用，表明本品不会因抑制上述P450同工酶而对通过这些酶代谢的药物产生影响。

2. 本品与华法林联合用药时华法林的作用被增强，进而引发严重出血的病例报告。当患者必须使用华法林进行治疗时，应优先使用华法林进行治疗，禁止给予本品。 

3. 与非甾体抗炎药联用：当出现消化道溃疡时，应停止非甾体抗炎药和本品的使用。 

4. 与西咪替丁联用：可能导致本品的血浆中药物浓度升高，不良反应发生率升高。当异常出现时，应降低本品用量、停药等措施妥善处理。 

5. 与苯巴比妥联用：可能导致本品的血浆中药物浓度降低。

【注意事项】^[3]

1. 哺乳期妇女；患有肝病或有肝病既往史的患者；低体重患者；伴有贫血、白细胞减少症、血小板减少症的患者；骨髓功能低下患者；患有肾病的患者。

2. 一般注意事项

（1）肝毒性：由于在临床试验中发现氨基转氨酶升高的发生率较高，在服用本品前必须进行肝功能检查。有肝脏损害和明确的乙型肝炎或者丙型肝炎血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检查时间间隔视病人具体情况而定。

（2）活动性胃肠道疾病：对于有活动性胃肠疾病的患者慎用，需告知患者一旦发生黑便、贫血、异常胃/腹疼痛等症状，及时通知医生并尽早去医院就诊，一旦确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡，应立即停药并进行对症治疗。

（3）在服用本品前必须进行血液、肾功能等检查。在用药过程中应对临床症状进行充分观察，当发现异常时进行妥善处理。需要说明的是，当出现红细胞减少、白细胞减少、血小板减少等血液疾病时，应根据需要中止或暂停本品的使用，并进行妥善处理。

（4）由于有可能会出现间质性肺炎，所以在本品用药过程中应注意发热、咳嗽、呼吸困难等症状，当出现异常时进行妥善处理。

（5）由于在单独使用本品的临床试验中发现低体重（不足40 kg）患者的不良反应发生率较高，因此当对低体重患者使用本品时，应对患者的状态进行充分观察，当发现异常时进行妥善处理。

（6）由于尚未明确与甲氨蝶呤以外抗风湿药联合用药时的有效性和安全性，应需要特别留意联合用药临床观察。

（7）由于没有在治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性的临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

【禁忌】^[3]

1. 孕妇或有怀孕可能性的妇女。在动物试验（大鼠）中发现本品具有致畸性，可导致早期胎儿死亡率升高以及胎儿动脉血管收缩。

2. 患有严重肝病的患者。由于艾拉莫德有可能引起肝功能障碍的不良反应，所以可能会导致原有肝病进一步恶化。

3. 患有消化性溃疡的患者，或有消化性溃疡既往史的患者。由于艾拉莫德有可能引起消化性溃疡的不良反应，所以可能会导致原有消化性溃疡进一步恶化。

4. 对本品所含成分有过敏既往史的患者。

【主要参考资料】

[1] 高晶月, 刘维. 艾拉莫德治疗类风湿关节炎的研究进展[J]. 风湿病与关节炎, 2017, 6(3): 69-72.

[2] 郝春芳, 刘毅, 赵毅. 艾拉莫德在类风湿关节炎治疗中的研究[J]. 华西医学, 2013. 

[3] 艾拉莫德片说明书

[4] 张源潮, 王峰, 王威严, 等. 类风湿关节炎治疗新药艾拉莫德[J]. 世界临床药物, 2013 (2): 65-69.

[5] 汪燕翔, 高红, 曹凤华, 等. 艾拉莫德的合成研究[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(23): 2042-2044.