新型关节炎药艾拉莫德
发布日期:2019/11/2 13:16:10
【概述】[1]
艾拉莫德是由日本T o y a m a公司研制开发的一种治疗类风湿性关节炎 ( R A )和骨关节炎 (OA)的新型药物，日本于2003年申请上市。本品可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX-2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用；且起效迅速，比现有药物疗效更好 、不良反应更小，对其他药物无效的患者有效。
【药理毒理】[3]
艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道，在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，进而抑制炎性细胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α）的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但对环氧酶-1（COX-1）的活性无影响。
遗传毒性：艾拉莫德鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验的结果均为阴性。
生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前经口服用艾拉莫德，在剂量达到60mg/kg/天时（按体表面积折算，约相当于人体推荐剂量的10倍），交配率出现下降。在胚胎发育阶段，雌性妊娠大鼠经口服用艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明显减少。雌性大鼠在围产期经口服用艾拉莫德，当剂量等于或大于30mg/kg/天时，仔鼠出现体重增长缓慢，生理和神经发育延缓。
致癌性：尚未进行艾拉莫德系统的致癌性试验。
致癌性：尚未进行艾拉莫德系统的致癌性试验。
【临床应用】[2] [4]
大量研究表明，炎症因子异常与MM的发生发展有密切关联，MM患者的血清和骨髓中被发现大量异常的促炎症因子和抗炎症因子。此外，肿瘤的生长也与炎症有关，即促炎细胞因子水平的增加能促进肿瘤的发展。艾拉莫德是一种安全有效的抗类风湿关节炎的药物，其主要通过减少促炎性细胞因子的生产而发挥治疗作用。鉴于艾拉莫德的抗炎症功能，其在炎症异常相关的疾病中也具有重要作用。艾拉莫德是一种新型的抗风湿性药物。
众多研究表明，艾拉莫德抗风湿性关节炎作用的机制与其抑制炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17的生成以及抑制NF-κB的激活有关。 当骨肿瘤发生转移时，肿瘤细胞与骨微环境之间的串扰会导致肿瘤生长和骨破坏的恶性循环。 该微环境中的肿瘤细胞及其相关的间质细胞及骨细胞会释放大量的促炎症因子（包括TNF-α、IL-6、TNF-α、IL-1β等），因此艾拉莫德可能对MM疾病的治疗起着重要作用。艾拉莫德可抑制U266细胞的增殖，且呈浓度依赖性。 细胞周期蛋白（包括细胞周期蛋白依赖性激酶和有丝分裂激酶）和几个检查点通路的协调激活可调控正常细胞周期过程。这些细胞周期蛋白和检查点通路的异常活化会导致细胞周期紊乱，其是癌症的关键标志之一。艾拉莫德处理U266细胞诱导 CDK2蛋白下调，表明艾拉莫德对U266细胞周期G1/S转化的抑制作用与其下调CDK2蛋白表达水平有关。
采用布洛芬联合艾拉莫德来治疗类风湿关节炎（RA），结果发现，联合组患者的临床指征（肿胀关节数、 压痛关节数以及晨僵时间）、 实验室指标类风湿因子、 红细胞沉降率及 C-反应蛋白水平均显著优于单用组，差异具有统计学意义（ P<0.05）；并且联合组患者临床缓解率高于单用组，差异具有统计学意义（ P<0.05）。艾拉莫德对急慢性炎症模型均能起到抗炎和镇痛作用。
采用布洛芬联合艾拉莫德来治疗类风湿关节炎（RA），结果发现，联合组患者的临床指征（肿胀关节数、 压痛关节数以及晨僵时间）、 实验室指标类风湿因子、 红细胞沉降率及 C-反应蛋白水平均显著优于单用组，差异具有统计学意义（ P<0.05）；并且联合组患者临床缓解率高于单用组，差异具有统计学意义（ P<0.05）。艾拉莫德对急慢性炎症模型均能起到抗炎和镇痛作用。
滕佳临等对活动期 RA 患者予以艾拉莫德治疗发现，随时间推移,患者临床症状及关节功能显著改善, 评估指标均有明显下降。对RA患者给予布洛芬治疗虽然能够有效地控制病情的发展，达到较好的镇痛消炎作用，但布洛芬的用药方式严格，很容易引起一些并发症，可能造成肾功损害的副作用, 而艾拉莫德能抑制炎性因子的产生，缓解了布洛芬的潜在危害，提高了临床缓解率。由此可见，艾拉莫德是安全有效的治疗 RA 的药物，其与布洛芬联合使用有较好的疗效，实用性强，安全性高，综合运用起到抗炎、 镇痛的效果。
综上所述，布洛芬联合艾拉莫德治疗 RA，能显著减轻关节疼痛等症状，减轻或完全缓解关节炎症，临床效果显著。
【制备方法】[1]
以4-氯-硝基苯甲醚与酚氧基负离子发生亲核取代反应，后经过铁粉还原、 甲磺酰化、酰化、盖特曼-科赫反应、甲 氧基水解、环化7步反应制得。此路线原料易得，而且反应条件较温和，成本较低，易于实现规模化生产。
【参考资料】
[1] 汪燕翔, 高红, 曹凤华,等. 艾拉莫德的合成研究[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(23):2042-2044.
[2]高秋英,郑研,侯丽敏,张维华.艾拉莫德通过活化AMPK对骨髓瘤细胞株U266增殖的影响[J/OL].现代肿瘤医学,2018 (21):3345-3348
[3]艾拉莫德片说明书
[4]苟自明,张斌,杜永波,吴彦超,董飞.布洛芬联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的效果[J].临床医学研究与实践,2018,3 (26):43-44.
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