卡龙酸酐的制备方法

背景及概述^[1]

卡龙酸酐又叫6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，是一种医药中间体，主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir的合成。Boceprevir是没改过先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

龙酸酐的合成方法，该方法包括以下步骤：

A、将136g3-蒈烯和1.36g十六烷基硫酸钠放入反应器中，加2370g水，开启搅拌，并控制所述反应器内的温度为5℃，加入474g高锰酸钾保温反应15小时；其中，该高锰酸钾的加入时间控制在3小时以内；

B、将A步骤反应制得的物料进行抽滤，收集滤液和滤饼，将所述滤饼用水洗涤1次，收集洗涤液，并与所述滤液混合，制得混合液；

C、调节B步骤制得的混合液的pH值至10，然后用苯萃取2次，收集水层；其中，每次萃取，苯的用量为所述混合液体积的四分之一；

D、调节C步骤制得的水层的pH值至2，然后先浓缩至开始有晶体析出，接着再放入鼓风干燥箱中，在90℃下干燥2小时，取出，过滤，得到中间产物；

E、将D步骤制得的中间产物用水洗涤1次，烘干，并与其4倍摩尔比的醋酸酐以及其0.5倍摩尔比的醋酸酐醋酸钠混合，然后先升温至150℃，反应15小时，接着再降温至60℃，抽真空除去溶剂，接着再加入其2倍质量的甲苯和其2倍质量的石油醚进行重结晶，过滤。

经检测，龙酸酐的得率为40%，纯度为90%。

报道二、

步骤1：在500mL烧瓶中加入200g乙酸乙酯，再投入二氯菊酸乙酯94.8g(0.4mol)，降 温到-5℃，以2L/min的流量开始通入体积浓度3％的臭氧(余量为空气，下同)进行反应， 反应过程中通过气谱进行中控分析原料，待二氯菊酸乙酯转化率大于99％后，停止通臭氧。 反应结束后加入水，对油层进行水洗分层，洗涤2次，每次100ml水，洗涤结束后旋蒸浓缩 油层将溶剂脱净，然后向残留的反应结束物料中滴加30％液碱70g进行皂化反应，此时PH 大于12，在温度50-60℃之间保温反应2hr，然后向反应液中滴加30％盐酸酸化反应，直至 pH值到1～2，控制反应温度40-50℃，保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取，每次100ml，共萃取三次，合并得到的有机层溶液，50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到 3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸57.3g，GC归一含量98.2％，摩尔收率约84％。

步骤2：向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸50g，然后投入醋酸酐30g和醋酸钠0.5g，后升温至170度进行反应，升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐，待反应结束后，降温至50-70℃，负压进行脱溶得到产品37.6g，然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮33.2g，归一含量99.6％，收率 74.8％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410423672.3 卡龙酸酐的合成方法

[2] [中国发明] CN201110442108.2 一种合成卡龙酸酐的新方法