Paxlovid与卡龙酸酐

说到卡龙酸酐，先介绍一下波普瑞韦。

2011年5月，FDA批准默克公司的丙型肝炎治疗药物Victrelis上市。Victrelis也称为Boceprevir波普瑞韦。结构式如下：

Boceprevir分子结构包括三个片段：P1、P2和P3。

卡龙酸酐是合成片段P2的原料。在这里，片段P2可以称为注册起始原料，卡龙酸酐可称为原料。

辉瑞的新冠口服药物Paxlovid，分子结构也包括片段P2。随着Paxlovid的日渐火爆，卡龙酸酐的第二个春天到来了。

接下来，我们一起看一下片段P2（化合物2）的合成信息。

代路线

从卡龙酸酐出发，需要12步的线性合成步骤得到，成本高。

第二代路线

阶段的合成

卡龙酸酐用苄胺胺化，得到酰亚胺37，分离收率85%；

四氢铝锂还原酰胺，得到油状物38a，收率95%；

钯碳还原脱除苄基，蒸馏纯化得到38b，收率97%。

第二阶段的合成

硝酸银催化下，氧化胺，得到消旋混合物39a和39b；

用亚硫酸氢钠处理得到消旋混合物40a。

第三阶段的合成

再用氰化钠处理，得到消旋混合物40b；

接着用氯化氢甲醇处理，得到消旋混合物40c；

用DTTA拆分得到单一构型的40c。

酶催化的应用

卡龙酸酐得到化合物38b（化合物6）后，采用氧化酶处理胺，得到亚胺5，然后再用亚硫酸氢钠处理，得到化合物7。

化合物7再依次进行氰基化得到8，酯化得到化合物9，成盐酸盐得到化合物2。