盐酸溴己新的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。盐酸溴己新制剂有口服片剂、溶液剂、气雾剂、注射液、冻干粉针剂、大输液等多种剂型。

盐酸溴己新于上世纪六十年代由德国Boehringer Ingelheim开发，我国亦在七十年代上市，目前已收入中、欧、日等多国药典。

制备^[1-2]

报道一、

1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的制备

在洗净烘干的1000L搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾9 kg，控制反应温度不超过50℃，搅拌反应3小时，TLC检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000L反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用pH试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2 cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重。

2、盐酸溴己新粗品的制备

反应体系总重量指3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)、乙酸和N-甲基环己胺的质量总和。

将3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500L搪玻璃反应釜中，加入N-甲基环己胺108kg，再加入乙酸(冰醋酸)56kg，加入甲苯5.28kg。开启回流冷凝器管路上的阀门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000L搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸(36～38％)152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用pH试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重。

3、盐酸溴己新精制

在干燥洁净的1000L搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80±5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80±5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08MPa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。

报道二、

将2.0g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2g N-甲基 环己胺溶于20ml甲醇中，室温搅拌条件下将4g钛酸四异丙酯缓慢滴入到反应液中，加完后继续室温搅拌反应5h；将0.3g硼氢化钠分批加入反应液中，室温搅拌反应2h。TLC检测反应完全。反应结束后，向反应液中加入20ml水淬灭反应，析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，合并滤液和洗液，乙酸乙酯萃取得有机相，依次用碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相。

室温、搅拌条件下，向上述有机相中滴入5ml 6N盐酸，搅拌析晶3h。过滤得一白色固体，乙醇重结晶、干燥，得到2.3g盐酸溴己新，收率：78％。HRMS-ESI(m/z):375.0051(M+H+)；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.70(d,1H),7.48(d,1H),4.50(d,1H),4.23(d,1H),3.40～ 3.34(m,1H),2.70(s,3H),2.18～2.09(m,2H),1.97(s,2H),1.76～1.57(m,3H),1.47～1.37 (m,2H),1.27～1.24(m,1H)ppm.

参考文献

[1] [中国发明] CN202011027149.0 一种高效的盐酸溴己新的生产方法

[2] [中国发明] CN201611156387.5 一种盐酸溴己新的制备方法