氯沙坦基因毒杂质的制备方法

背景及概述^[1]

氯沙坦基因毒杂质（NMBA）是已知动物和潜在人类的致癌化学物质，是继N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)之后上市ARBs药物中检测到的第三种亚硝胺类遗传毒性杂质。在FDA已公布的ARBs药物亚硝胺杂质限度表中，NMBA的日允许摄入量值为0.96ppm。FDA评估了暴露于9.82ppm水平NMBA相比于终生暴露于0.96ppmNMBA的服药水平，表明6个月的暴露量不会存在患癌风险。因此，为了确保患者在缓冲期可获得氯沙坦类药物，FDA不反对含NMBA低于9.82ppm的氯沙坦保持销售。该过渡缓冲期FDA设为6个月，直至生产企业提供亚硝胺杂质符合要求 的氯沙坦药物来填补市场。

制备^[1]

在250mL四口烧瓶中加入5.0g(0.05mol)N-甲基吡咯烷酮，加入甲苯50g，搅拌溶清， 加入四丁基溴化铵0.5g，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠：4g(0.1mol)；水：40g)，升温至 50℃，搅拌反应28h，分液，有机相弃，水相用盐酸调节pH＝1.0，过滤，滤液收集，滤饼弃。

滤液中加入亚硝酸钠6.9g(0.1mol),降温至0℃，保温搅拌反应1.0h，升温至25℃，用 二氯甲烷50g/次，萃取2次，合并二氯甲烷相，脱溶，得到淡黄色油状物为目标产物氯沙坦基因毒杂质。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)d:10.53(s,1H,COOH),4.13(t,J＝14Hz,2H,CH2-N),2.97(s,3H,CH3-N),2.24(t,J＝14.4Hz,2H, CH2-COOH),1.91(m,J＝28Hz,2H,CH2-CH2-CH2)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010542760.0 一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法