肌肽与抗衰老

肌肽作为一种二肽，被发现在细胞及动物体水平上具有抗衰老活性。本综述讨论了肌肽发挥抗衰老作用的可能机制，并对二肽是否有益于人体提出了一些观点。肌肽可能的生物活性包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的清除剂、锌和铜离子的螯合剂以及抗糖基化和抗交联活性。肌肽与有害醛如丙二醛、甲基乙二醛、羟基壬烯醛和乙醛等发生反应的能力也可对其保护功能起到贡献。从生理学而言，肌肽可辅助抑制糖尿病的某些并发症以及缺血再灌注损伤的有害后果，而最可能的原因就是它的的抗氧化和羰基清除功能。另外，更多的是一种推测，认为肌肽可能具有的功能还包括抑制转谷酰氨酶、通过影响蛋白酶体活性或诱导蛋白酶及应激蛋白的基因表达介导对蛋白水解的刺激、对皮质激素合成的正调节、刺激蛋白质修复，以及对与去乙酰化酶sirtuin和聚ADP核糖多聚酶(PARP)活性有关的ADP-核糖代谢过程产生影响。简要讨论了肌肽对于糖尿病并发症、神经退行性病变、癌症及其他与老化相关的病理可能起到保护作用的根据。

引言

肌肽(β-丙胺酰-L组氨酸)及相关化合物高肌肽和鹅肌肽，连同它们的N-乙酰化产物( 结构式见图3.1) ， 都是在哺乳动物、鸟类和鱼类(Abe, 2000;Bonfanti et al., 1999; de Marchis et al., 2000; Lamas et al., 2007;Tsubone et al., 2007)中常见的二肽。这些化合物的一个显著特征是它们常常在相对较高的浓度水平下存在(表 3.1)。

肌肽与神经组织也有联系，包括大脑，大脑中肌肽主要集中于嗅叶中(Bonfanti et al.,1999; de Marchis et al., 2000)。但是，人体脑脊髓液中所含的为高肌肽，而非肌肽 (Huang et al., 2005)。

肌肽可能的功能

尽管肌肽早在100多年前即已为人们所发现，但关于其功能仍有许多待揭示的方面；实际上肌肽和高肌肽已被刻画为被忽视和神秘的二肽类物质(Bauer, 2005)。对于肌肽对抗由离散实体(氧自由基、活性氮、糖基化试剂、有害醛、有毒金属离子)介导引起的多种损害的防护作用，以及改善与衰老有关的状况，研究人员已报道了众多的例子。肌肽已被证实可保护多种细胞免受缺血再灌注损害，例如在大鼠的肝脏(Fouad et al., 2007; Fujii etal., 2003)、肾脏(Kurata et al., 2006)、心脏(Alabovsky et al., 1997; Lee et al.,1999; Zaloga and Siddiqui, 2004)以及大脑(Dobrota et al., 2005)中。肌肽在糖尿病、骨质疏松、神经退行性病变、创伤愈合以及视力、听力和免疫功能下降等相关方面也被发现具有防护活性。肌肽可能的生化功能(Quinn et al., 1992)包括pH调节、免疫刺激、创伤愈合剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂、羰基清除剂和抗糖基化剂。

但是在这些生化功能中，有一部分的机理依据极为不同。

肌肽与抗衰老的部分关系

1.肌肽与老化

之前有报道提出，肌肽可能是一种抗老化剂(Boldyrev et al., 1999a;Hipkiss, 1998; Hipkiss et al., 2001)。这一认为的提出是基于：(i) 澳大利亚在1990年左右完成但最终发表于1994年的一份观察报告，其中认为肌肽不止能延缓培养人成纤维细胞的衰老，还可以通过促进复壮而逆转衰老的表型(McFarland and Holliday, 1994, 1999)，和(ii) 俄罗斯实验室在1980年代和1990年代对于二肽抗氧化活性及对心脏和肾脏缺血性病变的防护功能进行的一项实质研究(参见 Boldyrev, 1993; Boldyrev et al., 1993, 1995, 1997;Quinn et al., 1992; 及其中的参考文献)。后来的一项研究表明，含有肌肽的成纤维细胞可保护端粒免遭缩短(Shao et al., 2004)。之后在加速衰老的小鼠和果蝇中观察到肌肽的抗老化功效(Yuneva et al., 1999, 2002)。肌肽似乎与长寿命、分裂期后的组织比如肌肉和神经特定相关，这一点至少与二肽不会危及细胞存活并有助于保证其长寿命的观点相一致。

2.肌肽与引起老化的原因

对于老化原因的解释仍存有一定程度的争议。首先，生物老年学家反对老化是一种随着生长和发育的基因编程过程的观点，因为大多数野生动物都在明显变老之前死于掠夺、饥饿或疾病。因此特别针对老化编程的基因选择将不具有任何进化优势。更为普遍的意见是，老化是分子自体平衡崩溃的结果，而崩溃是由于所有细胞和机体持续遭受的不稳定力量(内源或外因性)的慢性作用效应。换言之，有机体的存活时间进化到足够长以复制它们的基因，而在这段时间内熵变必须得到控制或其效应必须被消除。因此，我们称之为衰老的这些变化被认为并不具有进化意义，而是长寿基因最终衰竭而产生的结果，长寿基因的功能则是确保足够的存活时间令有机体成功复制。有机体的长寿命与其抵御某些外应力比如热或辐射的能力之间常常存在相关性，这与前述观点相一致。

对于衰老原因的解释，已提出了多个可能的机理。这些机理包括环境和内源因素通过引起遗传性改变(例如DNA损伤和端粒缩短)、修改基因表达、增加氧化应激、损害能量供给和促进差异蛋白积聚来影响有机体的存活能力。有证据表明肌肽至少在一定程度上可对这些引起衰老的可能原因起到改善作用 (Hipkiss, 1998)。