氨己烯酸的制备

【背景及概述】^[1][2]

癫痫是以反复发作的神经元异常放电导致中枢神经系统功能失常为特征的疾病，为临床常见病和多发病之一，严重影响患者的日常生活。而传统的抗癫痫药物对大部分癫 痫能控制，但是仍有20-30％不能有效的控制。

氨己烯酸，化学名称为4-氨基-5-己烯酸，为γ-氨基丁酸(GABA)转氨酶的抑制剂，具有高度的选择性，抑制该酶，从而使得脑内的GABA浓度提高，产生抗癫痫的作用；2009年，氨己烯酸被FDA指定为用于治疗婴儿痉挛和成人难治性癫痫局部复杂发作的辅助治疗药，属于罕见病药品。氨己烯酸 (S)-对映体具有药理活 性。它通过不可逆的抑制γ-氨基丁酸转氨酶来抑制γ-氨基丁酸的分解代谢，从而提高大脑中γ-氨基丁酸的水平，达到抗癫痫的治疗作用。

氨己烯酸在临床上用于出生一个月到两 年之间的婴儿性痉挛的治疗；另外，它作为辅助治疗药物，用于治疗成人顽固性复杂部分发作。临床试验表明，氨己烯酸有导致患者视野缩小和永久性失明的风险；在成人患者中，常见的不良反应有嗜睡、头痛等，在婴儿患者中表现为机能亢进。此外，到目前为止，氨己烯酸是唯一获得FDA批准上市的用于治疗婴儿性痉挛的药物，并且于2009年第四季度在美国上市，为治疗婴儿性痉挛开拓了广泛前景。

婴儿痉挛症包括癫痈性痉挛，高度节律失常和非典型高度节律失常，高度节律失常脑电图模式表现为混乱，高电压，癫痈发作和被称为癫痈性电持续状态。婴儿痉挛症综合征是癫痈患者的一种脑变病，癫痈本身可对行为学和发育造成很大的影响，痉挛症状无法被控制，则患者智力发育落后，出现智能障碍。及时控制和治疗婴儿痉挛症是非常重要的。临床研究(l 级) 显示氨己烯酸在减少婴儿痉挛症发作频率的效果比安慰剂好很多。

确定药物使用时间是现在治疗婴儿痉挛症药物面临的挑战。在治疗起初的12 周内痉挛发作没有得到改善，应当建议停止使用氨己烯酸，因为长期服用氨己烯酸可能会造成视野缺损。此外，氨己烯酸治疗后6 个月内没有痉挛复发的情况下可以考虑停用。美国的一份联合声明中指出: 激素治疗后一个月应停止使用，氨己烯酸可在6 个月后停止使用。短期有效治疗有可能减少在治疗过程中产生的副作用。

【适应症】^[3]

氨己烯酸用于部分性发作及继发性全身发作的癫痫加用治疗。也可用于婴儿痉挛及Lennox-Gastaut 综合征。 

【规格】^[3]

片剂：500mg。

【用法用量】^[3]

口服：初量，每日0.5g，以后每周可增加每日 0.5g，维持剂量每日1～1.5g，分 2次用。量不得超过每日 4g。 

儿童，初量为每日40mg/kg，可根据需要增至维持量每日 60～100mg/kg。用于治疗婴儿痉挛症个别可达1日150mg/kg。 

【药理作用】^[3]

氨己烯酸为γ-氨基丁酸(GABA)类似物。本品为不可逆地抑制GABA转氨酶(GABA-T)，可使大脑内的GABA水平随GABA转氨酶活性降低而提高，且有剂量相关性。

【药代动力学】^[3]

氨己烯酸口服吸收良好，口服后2小时达血药浓度峰值，半衰期为 5～7小时。本品不与血浆蛋白结合，不诱导肝药酶，在体内不代谢，以原形药从尿中排出。 

【不良反应】^[3]

嗜睡、疲劳、头晕、头痛、胃肠道不适、共济失调、体重增加、抑郁、易激惹、意识模糊等。长期应用出现周围性视野缺损。少见有皮疹及水肿。罕见视神经炎或视神经萎缩。

【药物相互作用】^[3]

氨己烯酸可使苯妥英钠、苯巴比妥和扑米酮的血药浓度分别降低20%、7%和 11%。

【注意事项】^[3]

1. 有精神病史者禁用。孕妇和哺乳期妇女不宜用。老年患者及肾功能损害者慎用。 

2. 本品所引起的精神障碍在减量或停药后可逐渐消失。突然停药会引起癫痫反跳性发作，故应在2～4周内递减用量。

【制备】^[5]

步骤A：4-甲酰氧基-3-羟基-1-丁烯的合：将赤藓糖醇（50g，0.5摩尔）在甲酸水溶液（150g，75％）中的溶液加热至100℃以上，12h，然后加水，蒸馏出甲酸，将反应混合物加热至200℃以上。通过蒸馏收集产物（沸点230℃，30g）并应进行精馏（沸点90℃，15mn）。

步骤B：6-甲酰氧基-4-己酸乙酯的合成：4-甲酰氧基-3-羟基-1-丁烯（1.06g，10mmol）和丙酸（1滴）溶于原乙酸三乙酯（6g，40mmol）溶液。在140℃下加热蒸馏除去乙醇。2小时后，真空蒸馏除去过量的原乙酸乙酯。将残余物用水水解并用AcOEt萃取。产物经色谱纯化（洗脱剂AcOEt：己烷，2：8）（1g，60％）。

步骤C：6-羟基-4-己烯酸乙酯的合成：6-甲酰氧基-6-己烯酸酯（0.9g，5mmol）溶于无水EtOH（10mL）中，其中含几滴饱和醇性HCl气体溶液。 20°C真空除去溶剂，残余物不经纯化用于下一步（0.7g，定量）。

步骤D：4-四氯乙酰氨基-5-己烯酸乙酯的合成：将氢化钠（0.03g 50％油中分散体，0.5mmol）加入到6-羟基-4-己烯酸乙酯（0.7g，5mmol）的溶液中，在0℃、N ₂下，加至三氯乙腈（0.6g，5mmol）的无水乙醚（50ml）溶液中，1h后，加入乙醇（0.5mmol），真空除去溶剂，通过NMR控制亚氨酸酯的形成，真空除去溶剂，残余物用色谱纯化（洗脱剂AcOEt：己烷，2：1：NH，~8.5ppm）。

步骤E：氨己烯酸的合成：将4-三氯乙酰氨基-5-己烯酸乙酯（0.3g，1mmol）在6N HCl（10mL）中加热回流6h，然后将混合物浓缩，用水（10mL）稀释，用乙酸乙酯洗涤两次，真空干燥，得到氨己烯酸（0.18g，100％）。 

【主要参考资料】

[1] 赵慧, 刘智胜. 婴儿痉挛症的药物治疗进展[J]. 深圳中西医结合杂志, 2015, 25(20): 195-198.
[2] 梁静阁;冯小路;王彩霞;郭婷婷;杨波;郭亚兵.一种氨己烯酸固体组合物的制备方法及其应用. CN201610963353.0，申请日2016-11-04

[3] 实用药物手册

[4] CASARA PATRICK. Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid. EP0546906