艾地苯醌的制备

背景及概述^[1][2]

艾地苯醌的化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，其结构与辅酶Q10相似，是一种分子量较低的CoQ10短支链结构类似物，临床上已经用来修复光老化皮肤。在化妆品领域，艾地苯具有良好的抗氧化效果，能够清除自由基、抑制线粒体生成过氧化脂质、抑制炎症、抑制DNA损伤、防护光损伤、减轻色素沉着等。研究发现，使用艾地苯醌可以改善皮肤细纹及粗糙度，提高皮肤弹性、色泽和亮度，是一种非常理想的化妆品活性物。然而，艾地苯醌分子量较小，渗透速度快，因而对皮肤与眼部具有刺激性，可能会对皮肤造成不可逆的损伤。同时，艾地苯本身化学性质不稳定，在加热的条件下易降解失活；除此之外，由于其在水溶液和部分油脂中均不容易溶解，在化妆品配方中的使用中受到限制。因此，为了有效利用艾地苯醌，需要解决上述存在的问题。

艾地苯醌

应用^[3]

艾地苯醌是日本武田公司开发的脑功能改善药，临床用于治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍和痴呆等，作为一种中枢神经系统药物，艾地苯醌受到了医疗行业的普遍关注。

制备^[2]

(1)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚

在干燥洁净的5L反应瓶中安装机械搅拌、温度计，搅拌下加入1，2-二氯乙烷2000ml、3，4，5-三甲氧基甲苯182g(约1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(约1.5mol)，再加入新鲜无水三氯化铝粉末333g(约2.5mol)，在冰水浴降温至5℃后开始反应，控制温度0～5℃，反应4天后，反应结束，倾入5000ml冰水中，分出有机层，再加入1，2-二氯乙烷2000ml提取，合并有机层，用水洗三次，每次1000ml；最后，用无水硫酸钠干燥、活性炭脱色后蒸除溶剂，得无色油状物310g，即为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算其摩尔收率为81.5％，HPLC测含量99.2％。

(2)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚

在5L氢化釜中，加入380g由步骤(1)制得的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚(约1.0mol)、DMF 3000ml、19g的5％Pd-C(质量为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的5％)。常温常压下催化加氢搅拌反应至不再吸氢，再加入脱水剂DCC 206g(约1mol)，常温常压下继续搅拌反应7h，继续常温常压下催化氢化10h以上至不再吸氢。反应结束后，滤除催化剂，滤液浓缩得浅色油状物353g，即为6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；

(3)、水解

向上述油状物中加入氢氧化钠40g(1mol)、甲醇1200ml，降温至5℃，搅拌24h后减压蒸馏除去溶剂，再加入1500ml二氯甲烷溶解，水洗3次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得无色油状物311.5g即为6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算摩尔收率为96.0％，HPLC含量99.91％，单杂为0.06％)。

(3)、制备艾地苯醌

向5L氧化釜中加入6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(约1mol)、DMF 3000ml、Cu(Salen)10g(质量为反应底物的3％)。控温35～40℃，通纯氧气进行催化氧化反应，约70h左右，TLC跟踪至原料点消失。反应完成后滤去催化剂，减压浓缩至干，再加入水2000ml稀释，以二氯甲烷萃取2次，每次1000ml，有机层合并后水洗3次，每次1000ml，，无水硫酸钠干燥、减压蒸馏至干。用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，得桔色针状产品254g(0.75mol，收率75％，HPLC含量99.70％，单杂为0.12％)。

主要参考资料

[1] 袁湘杰, & 李树昌. 艾地苯醌的药理作用与临床应用进展. 第十一届全国神经病学学术会议.

[2] 赵茜. (2012). 艾地苯醌——唯一的线粒体靶向治疗药物. 中国药房(26), 2433-2433.

[3] 张翼, 陈继华, & 付鹏程. (2013). 艾地苯醌对缺血性脑卒中后抑郁的预防性研究. 实用医学杂志.