艾地苯醌对帕金森病运动及非运动症状改善作用及其机制的研究进展

帕金森病（PD）是世界范围内发病率、致残率和病死率增长最快的神经系统疾病，在 65 岁以上的成年人中 PD 的发病率估计为 1.5% [1] 。研究数据表明，PD 是发展最快的神经系统疾病，甚至超过了阿尔茨海默病 [2] 。PD 的诊断是基于临床对特定运动表现的识别，包括运动迟缓（即运动缓慢，振幅或速度降低）、僵硬（即主要关节对被动运动的速度无关抵抗），以及静止性震颤 [3] 。此外，一些非运动症状，包括认知、感觉和自主神经功能障碍，都会增加患者和照顾者的负担。有相关临床及动物研究结果表明，艾地苯醌（IDBN）对 PD 患者神经系统功能及行为学障碍有一定的改善作用，治疗 PD 有一定的临床疗效 [4] 。本文从 IDBN 治疗 PD 的运动症状和非运动症状两个方面入手，对当前的研究进展进行综述。

一、PD 的病因及流行病学

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病因：PD 又称“震颤麻痹”，是一种常见的老年神经系统退行性疾病，PD 患者具有两大典型症状，一为特征性运动症状，二为非运动症状。医学研究显示，PD 的发生与黑质多巴胺能神经元变性死亡有关，易受遗传因素、环境因素及神经系统老化等多因素的影响 [5] 。现阶段认为，在发生 PD 患者中，至少有 10%存在家族史，大部分患者为散发性病症。环境中相似于嗜神经毒 1-甲基-4-苯基 1，2，3，6，-四氢吡啶（MPTP）分子结构的工农业毒素如除草剂、杀虫剂等也可能是 PD 发病的病因 [6] 。相关资料显示，黑质多巴胺能神经元会随着年龄的增长而出现退行性变，这也是导致 PD 的重要因素之一 [7] 。除基因突变导致家族性 PD 发病外，易感基因、环境因素、神经系统老化等因素的影响，也会使得患病率提高。

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流行病学：中国现有 PD 患者将近 300 万，是世界上发病率最高的国家，约占全世界 PD 患者总人数的 50%，每年新增患者约 10 万。在我国 65 岁以上的人群中，每 10 万人就有 1 700 例 PD 患者。50 岁之前较少患病，平均患病年龄约为 60 岁。同时，随着年龄的增加，患病率越高，且男性高于女性 [8] 。

二、PD 的治疗措施

PD 目前无法被治愈，但经过及时就医并配合治疗，可帮助患者减轻症状。PD 应与继发性 PD、原发性震颤以及抑郁症进行鉴别，确保治疗的准确性。临床上常对 PD 进行综合性治疗，以药物治疗为主，必要时进行手术辅以中药及针灸进行治疗。

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药物治疗：药物治疗能有效改善症状，提高患者的生命质量。在进行药物治疗时，争取达到以低剂量药物持续维持较好的临床效果，并能控制药物的不良反应。对于早期的 PD 治疗主要包括疾病修饰性治疗药物及症状性治疗药物。疾病修饰性治疗药物能减轻病情的发展，如 B 型单胺氧化酶抑制剂（MAO-B 抑制剂）、多巴胺受体激动剂（DR 激动剂）以及大剂量辅酶 Q10（CoQ10）。而症状性治疗药物主要根据患者的症状进行针对性用药。尽量不选用抗胆碱能药，因药物不良反应较大，主要适用于 60 岁以下且震颤较为明显的患者。对于中晚期 PD 的治疗，除包括治疗疾病本身的进展、药物不良反应以及运动并发症以外，还要妥善处理非运动症状。运动并发症主要包括症状波动、异动症以及姿势平衡障碍，而非运动症状主要包括感觉、自主神经功能以及精神方面的障碍等。

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手术治疗：对于 PD 患者来说，前期采用药物治疗疗效甚好，但长时间使用药物难免对药物的敏感性会降低，使得治疗效果逐渐降低或后期出现恶化的现象，这时便可考虑进行手术治疗；当患者出现严重的症状或是异动症时也可考虑进行手术治疗。

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其他治疗：中医治疗对 PD 患者来说可在一定程度上改善相应症状，如中药、针灸等；也可对PD 患者存在的行动障碍进行康复治疗，如步态训练、姿势平衡训练等。

三、IDBN 治疗 PD 的研究进展

IDBN 是 CoQ10 的合成类似物，它与 CoQ10 的区别在于较短的羟癸基侧链，这使 IDBN 可以更好地透过细胞膜渗透到靶线粒体 [9] 。先前的研究已经确定了 IDBN 的抗氧化能力，它可以消除氧化应激并挽救线粒体中的生物能 [10-11] 。因此，IDBN 的神经保护作用已在临床试验中得到广泛评估，用于治疗多种神经退行性疾病，包括费德里希共济失调 [12] ，阿尔兹海默病 [13] 及 PD 等 [14] 。然而，IDBN 在 PD 治疗中的相关机制目前仍不十分明确。

四、IDBN 对 PD 运动症状的改善作用及其机制

夏秋怡等 [15] 研究指出，IDBN 治疗 PD 疗效较好，能够有效改善患者运动症状。IDBN 是迄今为止唯一显示出治疗潜力的 CoQ10 合成类似物。根据 Llewellyn 等 [16] 的报道，IDBN 可纠正 Angelman 综合征小鼠运动协调性，且不会影响大脑的社交能力或记忆力。可能是通过类似于 CoQ10 的作用改善小鼠海马 CA1、CA2 和 CA3 区神经元复合物Ⅲ和Ⅳ的表达，又具有 CoQ10 的神经保护作用，易通过血脑屏障激活脑线粒体呼吸活性。而一些线粒体单倍体群与 2 型糖尿病、PD、癌症等疾病相关，且线粒体的差异可能影响一些生理性状，例如寿命和运动能力。Rand 和 Mossman [17] 的研究也证实，线粒体基因组、线粒体与细胞核的互动均会影响生长、运动、形态和行为。盛泳佳等 [18] 应用高、低剂量的 IDBN对 PD 模型小鼠进行干预发现，IDBN 干预后小鼠的运动能力及平衡感得到显著改善。与模型组比较，IDBN 还提高了黑质中黑质酪氨酸羟化酶（TH）和超氧化物歧化酶（SOD）的表达，降低了黑质中神经元凋亡率、小胶质细胞离子钙结合衔接分子 1（IBA-1）的表达以及外周血炎性因子水平，下调促凋亡蛋白Bax、caspase-9，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达，提高DNA 的拷贝数和相关转录因子的表达。由此得出IDBN 可以改善 PD 小鼠行为学的结论。因此，IDBN 可能是通过改善海马功能、抗氧化应激损伤、抑制凋亡信号以及激活线粒体等机制来改善 PD 患者的运动症状。

五、IDBN 对 PD 非运动症状的改善作用及其机制

PD 患者的非运动症状在临床上也属常见的现象，但由于不如运动症状那样易于诊断观察，患者本身也难以自述，所以往往被忽视。而非运动症状对于 PD 患者来说是生命质量的重要威胁因素之一，常常表现为睡眠障碍、自主神经功能障碍及精神认知障碍等，且可能会发生在 PD 的整个过程中。而 IDBN 的治疗能在改善 PD 患者运动症状的同时，对非运动症状也有较好的改善作用。

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睡眠障碍：睡眠障碍是 PD 患者的一个主要问题，影响了高达 90%的患者，PD 患者的睡眠障碍包括日间过度嗜睡（EDS）、失眠、昼夜节律紊乱、不眠腿综合征和睡眠中周期性肢体运动、睡眠呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停、异态睡眠样快速眼动睡眠行为障碍。PD 睡眠障碍的原因是多方面的。由神经退化特别是脑干、丘脑、下丘脑和大脑皮层区域会影响睡眠后监管机制和神经递质补充。长期的药物治疗会对患者的睡眠产生影响，容易产生EDS [19] 。杨改清等 [20] 的研究还发现，睡眠障碍与自主神经功能障碍密切相关。在一项包括 197 例 PD 患者的大型队列研究中发现，睡眠障碍与视觉空间功能受损以及视觉学习和记忆相关 [21] 。IDBN 对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用，还能改善脑内神经递质 5-羟色胺的代谢，而神经递质 5-羟色胺分布于大脑皮层及神经突触处，几乎影响大脑活动的每一个方面，并可通过下丘脑参与睡眠的调节，还可调控情绪、精力及记忆力。因此 IDBN 可能通过调节脑内神经递质 5-羟色胺的代谢来改善 PD 患者的睡眠障碍。

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自主神经功能障碍：自主神经功能障碍就包括胃肠道障碍、泌尿生殖系统障碍等。PD 患者常常会发生胃肠道系统障碍，便秘便是 PD 患者胃功能障碍的高发且突出的临床表现，还会早发于 PD运动症状。研究表明，肠道生物失调与 PD 之间有着一定的联系 [22] 。Vascellari 等 [23] 研究了 64 例 PD患者和 51 例正常对照者，发现 PD 组内最显著的变化是肠道细菌分类群减少，表明了 PD 与肠道调节失衡有关。关于 IDBN 对 PD 患者肠道疾病的治疗机制尚不明确，但有研究表明，IDBN 可以通过抗氧化及抗炎机制减轻胃肠道疾病的症状[24] 。关于IDBN 对于 PD 治疗胃肠道的研究较少，尚需观察时间较长的大量对照试验进一步深入研究。

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精神、认知障碍：精神认知方面的障碍也常伴于 PD 患者，并可导致患者产生其他方面的不适症状，如造成失眠，引发痴呆等。在 PD 中有 18% ~50%的患者出现抑郁，6% ~ 68%的 PD 患者患有焦虑。抑郁与焦虑便是常见的精神疾病。Lingetti等 [25] 采用 IDBN 对 33 例年龄在 50 ~ 80 岁的慢性脑血管病患者进行治疗，发现 IDBN 在改善心身幸福感和提高认知、注意力和行为效率方面效果较好。李双和于海艳 [26] 对 82 例卒中后抑郁患者分为试验组 42 例和对照组 40 例，两组均给予脑卒中常规治疗和心理疏导，试验组加用 IDBN 口服，治疗 4 周发现试验组较对照组抑郁症状明显改善。IDBN 能通过够改善脑内 5-羟色胺代谢，通过提高突触间隙 5-羟色胺水平，达到调整中枢神经系统的功能，从而发挥抗抑郁的作用。Hely 等 [27] 在 PD 患者发病 20年后的长期随访中发现，高达 80%的 PD 患者可能出现认知障碍。PD 患者的认知障碍是多种多样的，特别是在注意、执行功能、情景学习、记忆和视空间域方面。Yamada 等 [28] 在 β-淀粉样蛋白诱导的有认知功能障碍大鼠中使用 IDBN 进行治疗，发现IDBN 的抗氧化作用使得氧化应激的状态减轻，淀粉样 β 肽（Aβ）诱导的体外神经毒性减弱，从而提高大鼠的学习记忆等认知功能。IDBN 对精神及认知功能障碍的改善机制可能为 IDBN 可通过血-脑脊液屏障有效降低氧化应激水平，减轻脂质的过氧化作用，防止线粒体和细胞损伤，对中枢神经系统有着保护作用 [10] 。

综上所述，相关研究已表明 IDBN 对 PD 的运动及非运动症状均有一定的改善效果，并解释了相关治疗机制，如 IDBN 可以改善脑内神经递质 5-羟色胺的代谢，改善海马功能、抗氧化应激损伤、抑制凋亡信号以及激活线粒体等。目前关于 IDBN 对治疗 PD 的研究尚少，大多数临床研究也是根据量表进行评估，这可能与研究的复杂程度、纳入病例数量及结果难以评估有关。PD 仍是困扰医学界和患者的难题。后续可能因为病情的发展，出现一些难以预料的症状，使患者的生命质量降低，生存时间缩短。在常规治疗的基础上应做好相关基础研究，掌握 PD 的相关发病机制，了解药物治疗的机制。现阶段针对 PD 病症研究出多种改善的药物及治疗方法，已经取得了一定的成就。在多重研究报告及资料中我们发现 IDBN 治疗 PD 的疗效既能在运动症状上体现，也能在非运动症状上体现，且能通过药理机制针对 PD 相关的发病机制。在今后关于治疗 PD 的研究中，可将 IDBN 纳入研究范围，发现出更多的有利于治疗 PD 的机制，为早日攻克 PD助力。