对甲基肉桂酸甲酯的制备方法

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【概述】^{[1] [2] [3]}

肉桂酸及其酯类化合物，是一类重要的食品香料 ,也是有机合成药物中广泛应用的中间体。有关其合成方法已有报道，但关于α-甲基肉桂酸甲酯的合成方法至今报道较少。主要方法是利用稳定的叶立德磷酸酯、α-苯硫基酯的阴离子等与醛的缩合反应来制备，这些方法一般选择性差，物不易分离。1977年，Patel曾报道了用 Pd(OAc)₂催化的碘苯与甲基丙烯酸甲酯的偶合反应来制备甲基肉桂酸甲酯，但该反应催化剂Pd(OAc)₂需由 Pd Cl₂制备，且反应速度慢。

对甲基肉桂酸甲酯能用于合成奥扎格雷。奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药，化学名(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸，是日本小野药品工业株式会社于 1989 年以商品名 Cataclot 投放市场的首个特异性血栓素合成酶 A2 (TXA2)抑制剂。药理研究表明，奥扎格雷的作用部位是血小板与血管内皮细胞，它能强力抑制 TXA2 合成酶的活性，从而抑制血小板聚集，同时提高前列环素 PGI2 的浓度，扩张血管，增加血流量，有效抑制脑血栓的形成，使已形成的血栓靠血液平衡关系的打破而被自行溶解，达到治疗脑梗塞之功效。用市场上常见的化工原料 4-甲基苯甲醛（2为原料，经与乙酸甲酯的克莱森缩合得图1中对甲基肉桂酸甲酯，与 N-溴代丁二酰亚胺（NBS）自由基取代溴化得图 1 中（4），然后与咪唑在碱条件下缩合得图 1 中（5），最后（5）水解制得图1中（1），其各步反应收率均已达到或超过文献值。

图5奥扎格雷的合成路线

还可用于帕比司他的合成原料。

【制备方法】^[1]

以聚乙二醇 ( PEG)为相转移催化剂，以 PdCl₂在固-液相中催化该反应，合成了对甲基肉桂酸甲酯，收率达 73. 1%。该反应选择性高，产物便于分离，是合成对甲基肉桂酸甲酯的又一较好的方法。

在一装有回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的100mL四颈瓶中 , 加入PdCl₂( 0.15mmol)、NaHCO3 ( 37.5mmol )、 PEG-800 ( 5mmol )、DMF( 10mL)，氮气保护下加热到 70℃后，冷却至室温，再经滴液漏斗加入碘苯 ( 15mmol)、甲基丙烯酸甲酯 ( 30mmol) ,加热至120℃反应 6h。反应液抽滤后，加水由乙醚萃取，旋转蒸发掉萃取液的溶剂，GC测得 1的产率为 73.1 % 。经柱层析 (石油醚：乙酸乙酯= 10 ：1)得纯产品，进行 IR、 ¹HNMR和 GC-MS测定。

在 PEG存在下 , PdCl2催化的碘苯与α-甲基丙烯酸甲酯的偶合反应，在不同温度时反应的区域选择性差别很大，对产物异构体的比例影响甚大 ,其结果见表 2，表 2数据表明: 在室温 30℃下 ,两种构型的产物甲基肉桂酸甲酯和 2-苄基丙烯酸甲酯比例为1：1；当温度升高时 ,两种异构体之间的比例则发生显著变化。根据其反应历程 ,碘苯与Pd(0)首先氧化加成为 Ph PdI,然后与甲基丙烯酸甲酯插入，经 β-消除得到两种产物 1和 2。

两种产物的比例主要决定于产物的热稳定性，在较低温度下，平衡还未建立，两个方向消
除速度大体相等，因而生成的两种异构体比例近于1:1。当温度升高时，按途经Ⅰ,消除是可逆
的，且生成的产物稳定性差；按途径Ⅱ 消除几乎是不可逆的，生成的产物稳定，因而产物逐渐积累使两种异构体的比例逐渐增大，得到高区域选择性产物。

根据 Heck的反应机理 ,在配体及烯烃作用下，二价钯先还原成零价钯，然后再和 Ph I氧化加成，与烯烃配位，还原消除等步骤最终生成产物。PEG在该反应中的催化作用，可归结为两方面，一方面该反应为固-液相反应，PEG可与反应中生成的活性零价钯配位络合，迅速进入液相，加速 Pd( 0)参与的催化循环。另一方面，反应经还原消除由于有酸性HI产生，PEG可与固相 Na HCO3中的 Na⁺络合，形成络合离子对 [PEGNa ]⁺ HCO^-₃进入液相 ,从而使HCO^-₃裸露出来，增强了HCO^-₃的碱性，促进了HI的消除，加速了Pd(0)的再生。总之 ,以聚乙二醇为相转移催化剂，采用PdCl₂催化碘苯与甲基丙烯酸甲酯偶合，制备甲基肉桂酸甲酯，产率高，选择性强，催化剂易得，对工业化生产具有重要意义。

【产品鉴定】^[1]

产物 1经柱层析分离后 ,其经 IR、¹HM测定所得数据见表1