2-氨基-4-氯-吡啶的制备方法和用途

背景及概述^[1]

2-氨基-4-氯-吡啶是一种白色固体，可由2-吡啶羧酸为原料先制备4-氯吡啶-2-酰胺，然后再与次氯酸钙反应得到2-氨基-4-氯-吡啶。2-氨基-4-氯-吡啶可用于制备4-氟-2-氨基吡啶，4-氟-2-氨基吡啶是制备酪氨酸激酶抑制剂、P13K抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等多种抑制剂的重要中间体，具有广泛的应用前景。

制备^[1-2]

报道一、

将40克2-吡啶羧酸缓慢加入到116克氯化亚砜中，加毕，向其中加入1克N,N-二甲基甲酰胺，反应液回流2-16小时，直至原料反应毕，氯化亚砜回收，得到46克4-氯吡啶-2-酰氯；4-氯吡啶-2-酰氯溶于200毫升1,4-二氧六环中，向其中通入氨气5-16小时直至反应毕，脱除大部溶剂，降温至0-5℃，析出白色固体干燥得到4-氯吡啶-2-酰胺，37克，收率93％。

将35克4-氯吡啶-2-酰胺分批加入到次氯酸钙水溶液中，次氯酸钙水溶液由78克次氯酸钙和1升水配制而成，加毕升温至60-80℃反应至原料消耗光，降温至室温，反应液用二氯甲烷萃取至水相中无产品，有机相无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，乙醇重结晶得白色固体，30克，收率81％。

报道二、

步骤1、4-氯-2-吡啶甲酰胺(2)的制备

在lL双口瓶中加入50.0g4-氯吡啶盐酸盐和250mL乙腈，搅拌下慢慢加入13.2g98％H2SO4，加热至60℃，加入81.8g甲酰胺和21.1g水的混合液。升温至70℃，2h内将114.3g过硫酸铵慢慢加入反应液，加完后在75℃下反应80min。加入350mL水，蒸干乙腈，析出浅黄色固体，减压过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得29.1g产品，收率为56％。m／z：157[M+H]+。

步骤2、2-氨基-4-氯-吡啶(3)的制备

在lL双口瓶中加入540mL水和107.4gKOH，5℃下慢慢滴加19.8mLBr2，约1h滴完，滴完后，加入30.0g化合物2，加热至60℃搅拌2h，降至15℃滴加600mL冰乙酸，升温至55℃搅拌30mill，降至5"C用氢氧化钾溶液调pH=13，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得产品15.3g，收率62％。m／z：129[M+H]+。

用途^[2]

2-氨基-4-氯-吡啶可用于制备4-氟-2-氨基吡啶，方法如下：

在1L单口瓶中加入30.0g化合物2-氨基-4-氯-吡啶和240mLN-甲基吡咯烷酮，加热至200℃搅拌10h。加入420mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，用150mL水洗有机相，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得产品4-氟-2-氨基吡啶20.5g，收率78％。

参考文献

[1][中国发明]CN201810439022.6一种2-氨基-4-氟吡啶的制备方法

[2]赵春深,宋吾燕,吴昌云,吴省付,王思东.4-氟-2-氨基吡啶的合成研究[J].广东化工,2013,40(17):229.