5-溴-4-嘧啶甲酸甲酯的制备方法

背景及概述^[1]

5-溴-4-嘧啶甲酸甲酯是一种有机中间体，可由5-溴嘧啶-4-甲酸为原料先制备5-溴嘧啶-4-甲酰氯，然后与甲醇酯化后得到。

制备^[1-2]

报道一、

1)5-溴嘧啶-4-甲酰氯的制备

将5-溴嘧啶-4-甲酸(0.6g,2.96mmol)溶于二氯亚砜(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，加热至90℃搅拌反应3小时。将反应液浓缩至干，加入甲苯(10mL)，再次浓缩至干，所得粗品直接用于下一步反应。

2) 5-溴-4-嘧啶甲酸甲酯的制备

将上一步所得5-溴嘧啶-4-甲酰氯(0.65g,2.94mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩至干，所得粗品用石油醚洗涤即得标题化合物(0.58g, 产率90.6％)

报道二、

将5‑溴嘧啶‑4‑羧酸(根据在美国专利4，110,450中所述的方法制备)(1.0当 量，6.14g，30.2mmol)悬浮于CH₂Cl₂(100ml)中。加入草酰氯(1.1当量，2.9ml， 33.0mmol)，随后加入2滴DMF。将混合物在室温搅拌过夜，在真空中去除 挥发物。将残余物吸收到MeOH(50ml)中，并加热。在真空中蒸发MeOH以 后，将化合物溶解于CH2Cl2中，并装载于预填充的硅胶柱。使用在己烷中的 20％乙酸乙酯，洗脱该物质。蒸发溶剂，得到5-溴-4-嘧啶甲酸甲酯，为浅橙色结晶固体(2.54g，39％产率)。LCMS(ES)：95％纯度，m/z 217[M]+；219 [M+2]+；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.04(s，3H)，9.02(s，1H)，9.21(s，1H) ppm。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510329937.8 杂芳基酰胺类衍生物及其作为TGR5激动剂的应用

[2] [中国发明] CN201080026807.2 治疗与蛋白激酶CK2活性有关的疾病的方法