3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成

背景及概述^[1]

3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐是合成巴瑞克替尼的重要中间体，经过多步反应最终得到巴瑞克替尼。巴瑞克替尼获得欧盟批准，单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种抗风湿药物(DMARDs)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1、三苯甲胺(式II)的制备

2L反应瓶中加入1L25％氨水，然后分批次加入100g三苯基氯甲烷(式I)，控制温度20-35℃，反应2h后，加入500ml二氯甲烷，萃取收集有机相，有机相用饱和氯化钠萃取，有机相干燥，浓缩，得到88g白色固体。

合成的白色固体进行核磁共振氢谱分析，其核磁共振氢谱的表征数据如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.33(m,15H)。经分析，合成的化合物为式II所示的三苯甲胺。

其中，合成的三苯甲胺的纯度为98.5％，收率为95％。

步骤2、N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)的制备

3L三口瓶中加入步骤1中的三苯甲胺(式II)(259.3g，1mol)，异丙醇(1300ml)和环氧氯丙烷(111g，1.2mol)，然后室温下搅拌反应10h，加入碳酸钾(276g，2mol)，升温85℃，反应10h；降温，过滤，减压浓缩至干，得到268g白色固体。

白色固体进行核磁共振氢谱分析，其核磁共振氢谱的表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.06(m,15H),5.08(s,1H),4.22(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.42(td,J＝5.7,1.9Hz,2H))。经分析，合成的化合物为式IV所示的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。

其中，合成的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的纯度为99.5％(HPLC)，收率为85％。

步骤3、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式V)的制备

3L三口瓶中加入步骤2提供的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)(200g，0.634mol)，氯仿(1600ml)，控制温度0-5℃，通入80g氯化氢气体，反应7h，过滤，干燥，得到白色固体66g。合成的白色固体进行核磁共振氢谱分析，其核磁共振氢谱的表征数据如下：¹HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ:3.73(2H,br),3.93-4.03(2H,m),4.47-4.55(1H,m),6.21(1H,d,J＝6.3Hz),9.12(2H,br)。经分析，合成的白色固体为式V所示的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。

报道二、

1）环化反应：

在氮气保护下，往1.0L三口反应瓶中加入叔丁胺（100.0g，1.37mol），异丙醇（500.0mL）和环氧氯丙烷（115.0g，1.24mol）。然后在常温下搅拌反应24‑48小时。加入碳酸氢钠（315.2g，3.75mol）。然后升温回流状态，搅拌反应3‑6小时。降温，过滤，减压脱溶剂得到N‑叔丁基‑3‑羟基氮杂环丁烷(式3)（112.8g，0.87mol，纯度：99.0%，收率70.0%）。

2）上乙酰基反应：

在氮气保护下，往500.0mL三口反应瓶中加入108.0mL醋酐，然后分批加入式3物（21.7g，0.17mol）。再加入氯化锌（10.0g，0.075mol）。在125～130℃反应3‑10小时。减压脱醋酐得到N‑乙酰基‑3‑乙酰氧基氮杂环丁烷(式4)(粗品38.5g)，直接用于下一步。

3）脱乙酰基反应：

将式4物（粗品38.5g）溶解在100.0mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干溶剂得粗品15.5g。粗品中加入96.0mL25%HCl溶液，升温至90℃，搅拌反应4‑10小时。减压脱干溶剂，加入14.0mL甲醇和12.0mL乙酸乙酯，并加热溶清，然后在冷却重结晶得3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式5)（白色固体，6.2g，收率55%）。

参考文献

[1][中国发明]CN202010740659.6一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法

[2][中国发明]CN201210441703.9一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法