盐酸洛哌丁胺的作用与用途

发布日期:2019/11/2 13:16:13

【背景及概述】^[1][2]

腹泻是一种常见症状，大多数是由于细菌或病毒感染造成的，临床表现为起病急，可伴发热、腹痛。病变位于直肠和(或)乙状结肠的患者多有里急后重，每次排便量少，有时只排出少量气体和黏液，粉色较深，多呈黏冻状，可混血液。

盐酸洛哌丁胺(Loperamide Hydrochloride)，化学名为2，2-二苯基-4-(4-对氯苯基-4-羟基哌啶)-N，N-二甲基丁酰胺。该产品由比利时Janssen 公司开发生产，用于腹泻的治疗。临床用其盐酸盐，商品名为Imodium。盐酸洛哌丁胺是一种常见的治疗腹泻的药物，可以作为止泻药，或者是长效抗腹泻药物，多用于治疗急、慢性痢疾。其用于肠壁的阿片受体，阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而抑制肠蠕动，延长肠道内容物的滞留时间；可增加肛门括约肌的张力，因此可抑制大便失禁和便急，也可用于肛门直肠手术的病人。同时其与肠壁的高亲和力和明显的首过代谢，使其几乎不进入全身血液循环。目前临床上最为常用的是盐酸洛哌丁胺胶囊。

盐酸洛哌丁胺化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用。盐酸洛哌丁胺是白色或类白色的结晶性粉末，几乎无臭，味苦。在乙醇或冰醋酸中易溶，在水中微溶。盐酸洛哌丁胺药剂在临床上用于各种原因引起的非感染性急、慢性腹泻的对症治疗。但是，该成药制剂也有其一定的缺憾。例如，市面上常见的盐酸洛哌丁胺制剂多为胶囊或片剂，而在儿科和老年医药学领域，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，盐酸洛哌丁胺胶囊或片剂剂型影响了药物治疗的顺应性。因此开发新的盐酸洛哌丁胺剂型也具有重要意义。

【药理作用】^[3]

盐酸洛哌丁胺化学结构与地诺分酯相似，在治疗量时对中枢神经系统无作用。对肠道平滑肌的作用与阿片类及地芬诺酯相似，可抑制肠道平滑肌的收缩，抑制肠蠕动。通过延长食物在小肠的停留时间，盐酸洛哌丁胺可促进水、电解质及葡萄糖的吸收，对肠内毒素引起的肠过度分泌有显著抑制作用，但治疗剂量时不影响胃酸的分泌。

【药代动力学^[4]

盐酸洛哌丁胺与肠壁的高亲和力和明显的首过代谢，使其几乎不进入全身血液循环。盐酸洛哌丁胺口服吸收约40%，几乎全部进入肝脏代谢，原形药的血药浓度很低。Tmax为4～6小时，t_1/2β约为7～15小时，蛋白结合率97%。大部分经胆汁由肠道排泄，尿中排泄约占5%～10%。

【适应症^[3]

急性腹泻以及各种病因引起的慢性腹泻，如溃疡性结肠炎、科隆病、非特异性结肠炎、肠激惹综合征、短肠综合征等。尤其适用于临床上应用其他止泻药效果不显著的慢性功能性腹泻。对胃、肠部分切除术后和甲状腺功能亢进症引起的腹泻也有较好疗效。

【规格】^[3]

片(胶囊)剂：1mg；2mg。

【用法用量】^[43]

成人首次口服4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直至腹泻停止或用量达每日16～20mg，连续5日，若无效则停服。儿童首次服2mg，以后每腹泻1次服2mg，直至腹泻停止，用量为每日8～12mg。空腹或饭前30分钟服药可提高疗效。慢性腹泻待显效后每日给予4～8mg(成人)，长期维持。

【不良反应】^[4]

若严格遵循推荐的剂量并注意禁忌症，长期使用无明显不良反应。有过敏反应（包括皮疹）、胃肠不适、恶心呕吐、便秘、倦怠、头晕、口干等不良反应报道，但通常不易与腹泻伴有的症状区别。

【药物相互作用】^[4]

临床前资料显示洛哌丁胺是P-糖蛋白前体，洛哌丁胺(单剂量 16mg)与奎尼丁、利托那韦等P-糖蛋白抑制剂合用可导致洛哌丁胺血浆浓度增加2-3倍。在给予临床推荐剂量(日剂量2-16mg)的洛哌丁胺时，其与p-糖蛋白抑制剂的此种药动学相互作用的临床相关性尚不清楚。尚无盐酸洛哌丁胺与其它药物相互作用的报道。

【注意事项】^[3]

1. 不良反应轻微，主要有皮疹、瘙痒、口干及腹胀、腹痛、恶心、食欲不振，偶见呕吐，也有头晕、头痛、乏力等症状出现。

2. 严重中毒性或感染性腹泻慎用，以免止泻后加重中毒症状。重度肝损害者慎用，以免引起药物过量。因用抗生素而导致伪膜性肠炎患者不宜使用。

【禁忌】^[4]

1、禁用于2岁以下的儿童。洛哌丁胺胶囊不宜用于5岁以下的儿童。

2、为对症治疗药品，对引起腹泻的病因的治疗仍是需要的。

3、不能用于伴有高热和脓血便的急性细菌性痢疾的基本治疗。

4、禁用于急性溃疡性结肠炎及广谱抗菌素引起的伪膜性肠炎的病人。

【制备】^[5]

以2，2-二苯基-γ-丁内酯中间体为起始原料，在室温下于溴化氢-冰醋酸溶液中开环取代得2，2-二苯基-4-溴丁酸，2，2-二苯基-4-溴丁酸经酰化、与二甲胺反应制备得二甲基-(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉)溴化铵，在碱性条件下和羟基哌啶缩合得洛哌丁胺，再于异丙醇-氯化氢溶液中成盐得盐酸洛哌丁胺。起反应过程如下：