叔丁基亚磺酰胺的制备方法

背景及概述^[1]

叔丁基亚磺酰胺作为一种手性胺的有效合成方法，已经在药物合成中广泛应用。有75％以上的药物及候选药物都带有氨的官能团。虽然如此，不对称氨比起其他常见官能团不对称合成的发展要晚许多。近些年叔丁基亚磺酰胺，在不对称合成中，越来越受到关注和应用。

制备^[1-2]

报道一、

a)N-甲基三苯基氨的合成：在氩气保护下，向装有机械搅拌、冷浴的1升反应瓶中，加入三苯基氯甲烷(0.1076摩尔)，维持温度在-50-60℃之间，缓慢通入600mL液氨，加入三苯基氯甲烷质量1％的甲苯做内标分析，三苯基氯甲烷内标分析小于1％，4-6小时反应停止反应。反应液升至室温，氨气挥发干净，加入500mL甲基叔丁基醚(MTBE)，70g质量浓度10％碳酸钠洗有机层，75g*2水洗有机层，干燥，浓缩，得到N-甲基三苯基氨粗品24g。1.5*24g乙醚打浆，1.5h后过滤，干燥的产品0.0860mol。

b)N-甲基(三苯基)氨基锂的合成：氩气保护下，在装有恒压加料漏斗、冷浴的1升反应瓶中，加入a)中得N-甲基三苯基氨，同时加入400mL四氢呋喃，在-60～-70℃下，滴加正丁基锂(n-BuLi，0.0716mol)溶液，滴毕后继续搅拌1h，得到N-甲基(三苯基)氨基锂反应液，氩气保护下直接用于下一步合成中。

c)(S)-N-甲基(三苯基)叔丁基亚磺酰胺的合成：氩气保护下，将(S)-叔丁基亚磺酸叔丁硫酯(0.0143mol)的等质量THF溶液，在-60～-70℃下，滴入b)反应瓶 中，滴毕后搅拌1h，加入十一烷做内标，取样分析内标收率为95.8％。在-5～-15℃下，用8g水萃灭，12g硫酸二甲酯除臭，17.2g氨水破坏过量的硫酸二甲酯并15℃下搅拌1小时。120mL*2乙酸乙酯萃取，干燥，得到(S)-N-甲基(三苯基)叔丁基亚磺酰胺的粗品，用乙酸乙酯与正己烷体积比1∶5的混合物打浆，过滤得纯品(S)-N-甲基(三苯基)叔丁基亚磺酰胺产品。

d)(S)-叔丁基亚磺酰胺的合成：取c)得到的产品，加入2N-稀盐酸，调节pH至3，搅拌30min，用40％的氢氧化钠中和至pH13-14，100mL*3乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，50mL正己烷打浆，后处理得(S)-叔丁基亚磺酰胺4.0g，收率为91.3％。GC＞97％，EE＞99％，熔点为90-107度，有机化合物的结构测定：1H NMR，13C NMR和IR与标准谱图一致。

报道二、

向反应瓶内中加入200g叔丁基二硫、400g叔丁醇和1.5g VO(acac)2，20～25℃开始滴加含量25-30％双氧水1.10～1.15eq，滴加5小时，釜内物料温度控制在20～25℃。滴加结束后，保温25～30℃反应5～8小时，取样HPLC检测。反应结束后减压浓缩，蒸出叔丁醇，加入食盐水溶液进行洗涤，减压浓缩，正庚烷替换继续浓缩至不流液，所得叔丁基亚磺酸硫代叔丁酯，HPLC纯度在89％。收率在82％。

向反应瓶内加入198克叔丁基亚磺酸硫代叔丁酯和562克二氯甲烷，滴加二氯甲烷稀释后的1.01Eq溴素溶液，控制瓶内温度-5-0度，滴加缓慢，滴加结束保温反应2小时，取样甲醇衍生后HPLC检测(杂质为叔丁基溴和叔丁基三硫)。反应完成后滴加到10eq浓氨水溶液中，控制温度0-5度，滴加结束后，减压浓缩，加入二氯甲烷/正庚烷＝1：10)进行萃取，再用正庚烷萃取，TLC检测除去了小极性杂质。加入乙酸乙酯进行萃取，干燥，过滤，浓缩至产品的2倍重量，过滤微量不溶物，滤液继续浓缩至干，加入正庚烷替换两次，再加入少量正庚烷打浆，得到白色产品，收率77％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200910312853.8 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法

[2] [中国发明] CN201910396739.1 一种合成叔丁基亚磺酰胺的方法