杆菌肽的主要作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

随着我国经济的迅速发展，养殖业也获得了一定发展，然而，养殖过程中也存在着饲料短缺、兽药安全性低、动物疫病频发等一系列的问题，因此，如何对药物添加剂进行科学选择和合理运用就成为动物养殖业普遍关注的问题。杆菌肽能够提高动物饲料的利用率，预防和治疗动物肠道疫病，没有毒副作用，对动物的生长能够起到促进作用。杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽是杆菌肽的2种主要产品，目前其作为药物添加剂在动物养殖中得到了广泛应用。早在1960年，美国即批准杆菌肽作为饲料添加剂使用，1990年中国批准其可作为饲料添加剂使用，因此，杆菌肽的使用已有50多年的历史，是国内外应用最广泛的饲用抗生素之一。这主要取决于杆菌肽的诸多优良特性：①抗菌谱特殊：杆菌肽对动物肠道内多数革兰氏阳性细菌有较强的抗菌作用，对部分革兰氏阴性菌、放线菌、螺旋菌体亦有较明显的抑制作用。②无残留、无休药期：药物添加剂的残留是评价其使用价值高低的重要标准之一；杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽进入动物消化道后，体内分解成杆菌肽、锌离子或亚甲基水杨酸，杆菌肽几乎不被动物肠道、肠黏膜所吸收，发挥作用后大部分随粪便排出体外，少量被吸收的杆菌肽通过肾小球滤过作用排出体外，在动物组织中基本无残留。杆菌肽能抑制细菌细胞壁及半乳糖苷酶的合成，也能通过破坏细胞壁的通透性来抑制病原性微生物的增殖，从而调节肠道菌群；能促进动物细胞的生长；使动物肠壁变薄、增强通透性，促进养分消化吸收。

【性质及结构】^[2]

杆菌肽主要由地衣芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌产生，为白色或近白色粉末，味苦、有吸湿性，易溶于水和乙醇中。杆菌肽由一组结构类似的多肽复合物组成，结构类似物主要有杆菌肽A、A1、B1、B2、B3、C1、C2、c3、D、E、F和G，其中杆菌肽F为杆菌肽A的氧化降解产物。杆菌肽A、B1、B2和B3占杆菌肽复合物总抗菌活性的96％。杆菌肽A是由12个氨基酸组成的多肽，其基本结构为一个环状结构f7个氨基酸1和一个链状结构(5个氨基酸)，其分子式为c H ∞N 0。S，分子量为1 422.72。由于杆菌肽各组分易吸潮和分解，在生产中通常加入锌或亚甲基水杨酸使其与杆菌肽络合，以形成性质稳定、应用效果好、可长时间保存的杆菌肽络合物产品，即杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽。

【药理作用】^[2]

杆菌肽属多肽类抗生素，对革兰阳性菌特别对金黄色葡萄球菌和链球菌属具杀菌作用，对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等革兰阴性球菌和某些螺旋体、放线菌属、阿米巴原虫也有一定作用。革兰阴性菌中仅流感嗜血杆菌和梭杆菌属对本品敏感。其机制主要为特异性地抑制细菌细胞壁合成阶段的脱磷酸化作用，影响了磷脂的转运和向细胞壁支架输送黏肽，从而抑制了细胞壁的合成。杆菌肽尚可与敏感细菌的细胞膜结合，损伤细胞膜，致使各种离子、氨基酸等重要物质流失。

【药代动力学^[3]

通常情况下本品局部应用并无明显吸收，但用于较大创面时可有微量吸收。

【适应症^[3]

适用于葡萄球菌属、溶血性链球菌、肺炎链球菌等敏感菌所致的皮肤软组织感染，仅局部应用。

【规格】^[4]

杆菌肽软膏：8g(4000U)；杆菌肽眼膏：2g(1000U)；复方新霉素软膏：1kg(硫酸新霉素200万U与杆菌肽 25万U)。

【用法用量】^[4]

外用局部涂敷或点眼，每日4～5次。

【不良反应】^[3]

1. 本品局部用药一般不会发生肾毒性。

2. 过敏反应：皮肤局部瘙痒、皮疹、红肿或其他刺激现象，一般反应轻微。偶有局部用药后发生严重全身过敏反应者。

【药物相互作用】^[5]

1. 与青霉素、链霉素、新霉素、黏菌素联用治疗各种动物的菌痢或细菌引起的肠道疾病有协同作用，但不可混合应用。

2. 与黏菌素合用治疗牛的乳腺炎有协同作用。

3. 与土霉素、金霉素、吉他霉素、恩拉霉素、喹乙醇、维吉尼霉素等有拮抗作用，不得合用。

4. 杆菌肽可阻碍维生素B₁₂的胃肠道吸收。

5. 杆菌肽锌毒性较强，且不易被肠道吸收，故不能用作全身性感染的治疗。

【注意事项】^[3][5]

1. 避免接触眼睛和其他黏膜(如口、鼻等)；

2. 避免在创面长期或大面积使用，以免吸收产生肾毒性及耳毒性；

3. 使用不宜超过 1周，如未见好转，应向医师咨询；

4. 本品性状发生改变时禁用；

5. 儿童必须在成人监护下使用。

6. 由于本药有严重的肾毒性，不作全身用药，仅局部应用。口服本药吸收不明显；局部应用，如灌注入腹腔的药量较大时，可有微量吸收，有引起肾毒的可能。

7. 局部应用有过敏反应发生的可能：皮肤局部瘙痒、皮疹、红肿、或其他刺激症状，偶有局部用药引起严重全身过敏反应的报道。

【禁忌】^[3]

对本品有过敏反应史者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女及儿童用药】^[3]　

尚不明确。

【制备】^[6]

一种提取分离杆菌肽的方法，该方法具有效率高、设备简单、经济性好、分离系数大、选择性高、能耗低、无二次污染、可在常温下连续操作等特点。具体步骤如下：

1）将杆菌肽发酵液经过酸化，如盐酸、硫酸、草酸，震动筛过滤或抽滤或泵入离心机中分离，将分离后的清液输入贮罐中。

2）将经过分离菌体后的杆菌肽发酵液清液再经超滤过滤除去残余菌丝体、蛋白质、糖、色素等生物大分子，并用1～5倍的水洗涤菌渣中残留的杆菌肽，边清洗，边超滤以 获得高的产品收率。超滤所用的膜组件为无机膜组件，主要由1根、3根、7根、19根、37根多通道、管式、平板式、蜂窝体等膜元件组成，膜材料为截留分子量5000～200000的陶瓷膜、沸石膜、玻璃膜。

3）杆菌肽发酵液也可以直接经过超滤过滤除去残余菌丝体、蛋白质、糖、色素等生物大分子，并用1～5倍的水洗涤菌渣中残留的杆菌肽，边清洗，边超滤以获得高的产品收率。超滤所用的膜组件为无机膜组件，主要由1根、3根、7根、19根、37根多通道、管式、平板式、蜂窝体等膜元件组成，膜材料为截留分子量5000～200000的陶瓷膜、沸石膜、玻璃膜。

4）将经超滤去杂质所得的杆菌肽发酵液的超滤透析液和残余菌液洗涤水超滤透析液合并，用阳离子交换树脂静态吸附，如Amberlite IRC-50、Duolite C-20，树脂洗脱剂选用亲水性的低级醇类，如甲醇、乙醇；洗脱剂浓度为5％～45％，收集高含量部分洗脱液。

5）将杆菌肽洗脱液加入真空旋转蒸发器中，在10～40Kpa、30～60℃条件下减压蒸发去除洗脱剂及部分水，得到效价大于3000u/ml杆菌肽浓缩液。

6）向杆菌肽浓缩液中加入1～4倍的萃取剂，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、正丁醇，分离去除水相，再经过真空旋转蒸发器脱除萃取剂，向有机相中加入1～3W/V％的活性炭脱色，调节pH至3.5～6.5，搅拌，过滤，得到杆菌肽脱色液。

7）将杆菌肽脱色液用纳虑浓缩脱盐，浓缩至效价大于5000u/ml，电导小于2000μs/cm。除菌过滤，喷雾干燥，得到效价大于65U/mg的杆菌肽。纳滤所用的膜组件为板式膜组件、管式膜组件和卷式膜组件，纳滤膜材料为截留分子量200～500的醋酸纤维膜、聚醚砜膜、聚酰胺膜。

【主要参考资料】

[1]  金光耀. 杆菌肽产品在动物饲料中的应用研究进展[J]. 畜牧与饲料科学, 2014, 35(5): 39-40.

[2] 周岩民, 王龙昌. 杆菌肽产品在动物饲料中的应用研究进展[J]. 饲料工业, 2012 (18): 1-5. 

[3] 最新皮肤科药物手册

[4] 新编兽药实用手册

[5] 兽药合理配伍使用

[6] 杨宏;李军;孙立文;陈军.一种提取分离杆菌肽的方法. CN201010606585.3 ，申请日 2010-12-27