3-氯杀鼠灵酮的两种制备方法

背景及概述^[1]

3-氯杀鼠灵酮又叫3-苯并呋喃酮，3-苯并呋喃酮类化合物具有良好的生理活性，其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗氧化等作用。3-苯并呋喃酮类化合物也是重要的医药与化工中间体，可广泛用于合成医药、农药、新型抗氧化剂及食品添加剂等。正因如此，发展实用、高效的合成3-苯并呋喃酮类化合物的方法具有重要的现实意义及应用价值。

制备^[1-2]

报道一、

常温常压下，将0.2mmol2-乙炔基苯酚溶于1mL二氯甲烷中，得到2-乙炔基苯酚的二氯甲烷溶液；再向2-乙炔基苯酚的二氯甲烷溶液中加入0.01mmol三氟甲磺酸汞和0.24mmol吡啶-N-氧化物；之后，以600r/min的搅拌速率室温搅拌1小时，反应生成3-苯并呋喃酮，经硅胶柱层析得3-苯并呋喃酮24.7mg，其收率为92.2％。3-苯并呋喃酮的核磁共振氢谱具体数据为¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.68(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.5,7.2,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),4.63(s,2H).

报道二、

A.2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸甲酯。向1-L圆底烧瓶中放入：在丙酮(500mL)中的2-羟苯酸甲酯溶液(40g，262.90mmol)、随后放入2-溴乙酸乙酯(53g，317.36mmol)和K₂CO₃(110g，790.15mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜、冷却至室温并进行过滤。在减压下浓缩滤液，从而提供70g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H15O5+：239.1(M+H)算出；实验值：239.2。

B.2-(羧甲氧基)苯甲酸。向1-L圆底烧瓶中放入：在MeOH/THF(1∶1，500mL)中的2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸甲酯溶液(30g，125.93mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(10g，250.02mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解在水中并且用HCl将pH调整到5。通过过滤隔离沉淀物，从而提供15g(61％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H9O5+：197.04(M+H)算出；实验值：197.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.87(s，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，4.78(s，2H)。

C.3-氯杀鼠灵酮。向500-mL圆底烧瓶中放入：在Ac2O(150mL)中的2-(羟甲氧基)苯甲酸溶液(15g，76.47mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOAc(20g，243.80mmol)。将反应在140℃下搅拌过夜、冷却至室温、通过加水进行淬灭并用EtOAc(3×50mL)进行萃取。将有机萃取物合并、经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供6g(58％)呈棕色油的标题化合物。

参考文献

[1][中国发明]CN201911336308.2一种3-苯并呋喃酮类化合物的催化合成方法

[2][中国发明]CN201680069588.3用于调节CFTR的化合物、组合物和方法