核黄素磷酸钠为维生素类药

【背景及概述】^[1][2]

核黄素又名维生素B2，是维持机体正常代谢所必需的一种水溶性维生素，为机体内许多酶系统的重要辅基的组成成分，它与人体内碳水化合物、脂肪、蛋白质、核酸代谢有着密切的关系，参与机体的能量代谢和物质代谢。鉴于核黄素具有广泛而重要的生理功能， 世界卫生组织将其列为评价人体生长发育和营养状况的六大指标之一。

核黄素磷酸钠为黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)前体药，中文别名维生素B2磷酸钠、黄素单核苷酸钠、核黄素-5'-(二氢磷酸酯)单钠盐，FMN 和FAD是黄素酶家族的重要辅助因子。黄素酶催化很多生化反应，最典型的为氧化还别名原反应，它们是细胞呼吸的关键因子。FAD和FMN在线粒体转动链中递氢，在此过程中产生细胞能量。缺乏时可影响机体的生物氧化，使代谢发生障碍，其病变多表现为口、眼、外生殖器部位 的炎症。在临床上主要用于由核黄素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、眼结膜炎及阴囊炎等疾病的治疗。与核黄素相比，核黄素磷酸钠在水中的溶解度大大增加，容易被机体吸收利用，在 临床上可被制成复合VB2制剂、滴眼剂和浓度稳定的注射液等，使用上更加方便，应用范围更加广泛。但是核黄素磷酸钠注射液稳定性差，在贮存过程中容易出现澄清度不好、溶液易变浑浊等缺陷。现有技术中通常将核黄素磷酸钠冻干粉装于安瓿或抗菌素瓶或西林瓶，有利于较稳定储存，但核黄素磷酸钠化合物的稳定性仍有待加强。

【结构】^[3]

【适应症】^[3]

核黄素补充剂。用于由核黄素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、眼结膜炎及阴囊炎等疾病的治疗。

【规格】^[3]

片剂：5mg;10mg。注射液：2ml：5mg;2ml：10mg。

【用法用量】^[3]

1. 口服：成人每日需要量为1.2～1.5mg。治疗口角炎、舌炎、阴囊炎等时，一次可服5～10mg，一日3次，连用数周，至病势减退为止。

2. 皮下、肌肉注射或静脉注射：一次5～30mg，一日1次。

【药理作用】 ^[3]

核黄素磷酸钠为维生素类药。核黄素(维生素B₂)是人体重要营养素，在能量代谢中起关键作用。本药为黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)前体药，而FMN和FAD是黄素酶家族的重要辅助因子。黄素酶催化很多生化反应，最典型的为氧化还原反应，它们是细胞呼吸的关键因子。FAD和 FMN在线粒体转运链中递氢，在此过程中产生细胞能量。缺乏时可影响机体的生物氧化，使代谢发生障碍，其病变多表现为口、眼、外生殖器部位的炎症。

【药代动力学】^[4]

据文献资料，核黄素口服后，主要在近段小肠吸收，食物能促进该品吸收，胆盐加速该品吸收。在2～25mg剂量范围内，其生物利用度为50～60%，单次口服的吸收量为27mg，超量部分从粪便中排泄。黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）吸收较少。本药经门静脉入肝进入血液循环，再到达组织。大部分血清核黄素被白蛋白或免疫球蛋白转运，通过浓度梯度弥散至细胞内。在细胞内，核黄素通过黄素激酶转换为FMN，FMN又通过FAD合成酶转换成为FAD，FAD是组织中核黄素的主要存在形式。超过身体需要量的核黄素主要从肾脏排泄，部分代谢产物也从肾脏排出。本药口服或肌肉注射的半衰期为66～84分钟。

【药物相互作用】^[4]

甲氧氯普胺可降低核黄素磷酸钠吸收，故不宜合用。

【不良反应】^[2]

1. 肾功能正常时，本药几乎不产生毒性。

2. 偶有过敏反应。

【注意事项】^[3]

1. 使用本药后尿液呈黄色,或黄绿色，也可引起类似甲状腺功能亢进症状。

2. 在空腹服用本品，吸收反不如进食时高，故宜在餐时或餐后立即服用。

【合成】^[4]

一种核黄素磷酸钠的合成工艺，其特征是：该合成工艺包括如下步骤：

1）酯化反应：在乙腈作为溶剂的反应釜中，加入吡啶作为催化剂，核黄素和三氯氧磷可以发生酯化反应生成核黄素磷酸酯以及一些其他杂质，如感光黄素。过滤，除去固体物料，将滤液打到水解釜进行下一步反应。

2）水解反应：在水解釜中，加入酸酸化，再加入氢氧化钠中和，得核黄素磷酸钠粗品。过滤，收集滤饼，将滤饼加入结晶釜中进行纯化。

3）结晶反应：在结晶罐中，加入盐酸调节pH在5.5左右，此时进行结晶，得核黄素磷酸钠 晶体，过滤。

4）精制：将滤饼在干燥器中进行干燥，干燥后得产品。

流程如下：

【主要参考资料】

[1] 黄毅;章长生;钦丹丹;陈戟;陈敏.一种核黄素磷酸钠化合物及其药物组合物. CN201610986810.8 ，申请日2016-11-09

[2] 朱永琴, 程伟, 景爱华, 等. HPLC 法测定注射用核黄素磷酸钠的含量[J]. 河南科技大学学报: 医学版, 2014 (4): 241-242.

[3] 新编临床药物学

[4] 赫川;王金;李玉丹.核黄素磷酸钠的合成方法及工艺.CN201310410862.7，申请日2013-09-11