舒更葡糖钠的临床研究

舒更葡糖钠作为新型肌松药拮抗剂可以快速、彻底逆转中度和深度肌松，是中国麻醉学界多年来期盼上市的药物之一。伴随着舒更葡糖钠在中国的上市，全麻时更安全使用肌松药以及术中维持必要的深度肌松成为可能。舒更葡糖钠是全球首个、也是目前唯一批准在中国上市的特异性、结合性氨基甾类肌松药拮抗剂。舒更葡糖钠最早于2008年7月在欧洲批准上市，迄今为止已经在包括美国和日本在内的79个国家注册上市。2017年4月26日国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准舒更葡糖钠在中国上市。

国际上市前临床研究

舒更葡糖钠于上市前进行了多项药物临床验证。首先让我们来了解于2007年开展的Ⅱ期临床研究，研究者纳入健康受试者，评估舒更葡糖钠0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg和8mg/kg不同剂量的药代动力学情况。研究结果显示，舒更葡糖钠体内呈现线性药代动力学特征，药效与剂量成比例的方式增加；并且舒更葡糖钠只在≥2mg/kg时才发挥临床效应。之后研究者扩大受试者样本量，开展了Ⅲ期临床研究。

证明舒更葡糖钠可以逆转深度肌松作用的Ⅲ期临床研究于2008年发表在Anesthesiology，研究者给予受试者罗库溴铵或维库溴铵保持深度神经肌肉传导阻滞，在PTC为1～2时随机给予4mg/kg舒更葡糖钠或70μg/kg新斯的明，对比从开始给予舒更葡糖钠或新斯的明至TOFr恢复到0.9的中位时间。结果表明，舒更葡糖钠逆转深度肌松的效果明显优于新斯的明，应用罗库溴铵后的恢复时间明显短于维库溴铵。

后续，研究者继续开展了证明舒更葡糖钠可以逆转中度肌松作用的Ⅲ期临床研究，研究于2010年发表在European Journal of Anaesthesiology。研究者给予受试者罗库溴铵并保持在中度神经肌肉阻滞状态，在T2重现时随机给予2mg/kg舒更葡糖钠或40μg/kg新斯的明，比较从开始给予舒更葡糖钠或新斯的明至TOFr恢复到0.9的中位时间。结果表明，舒更葡糖钠逆转中度肌松的效果明显优于新斯的明。上述两项研究是舒更葡糖钠在欧洲上市的主要临床依据。

针对特殊患者的研究

很多非抗心律失常药物会使心脏延迟复极，心电图表现为QT间期延长，在美国食品药物监督管理局（FDA）颁布的指南中，QT间期延长10ms被认为有临床意义。一项关于非心脏手术的心血管疾病患者使用舒更葡糖钠的随机对照试验于2009年发表在European Journal of Anaesthesiology。该临床研究中的116例美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ和Ⅲ级患者被分为舒更葡糖钠2mg/kg组、舒更葡糖钠4mg/kg组和安慰剂对照组，均给予罗库溴铵，且在TOF恢复第二个肌颤搐时使用舒更葡糖钠拮抗。结果显示，3组间QT间期的差异无统计学意义，使用舒更葡糖钠30分钟后两组患者的血压较基线值升高、心率较基线值降低。结果表明，舒更葡糖钠用于心血管疾病患者具有安全性，但需要更多的临床试验进一步证实。

另一项于2012年发表在International journal of clinical pharmacology and therapeutics的随机双盲对照研究，旨在探讨高剂量舒更葡糖钠与QT间期的关系。研究者将62名健康志愿者分为舒更葡糖钠4mg/kg组、舒更葡糖钠32mg/kg组、莫西沙星400mg组（阳性对照，莫西沙星被证实可使QT间期延长）和安慰剂对照组。结果显示，两个不同剂量的舒更葡糖钠组患者的QT间期均未延长。此研究证实了高剂量舒更葡糖钠对健康志愿者的心血管系统无明显影响。

针对肥胖患者应用舒更葡糖钠，一些学者进行了深入研究，研究结果于2016年发表在Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine。这项前瞻性的临床研究共纳入肥胖患者64例，分为理想体重组与实际体重组，研究结果明确了肥胖患者逆转深度神经肌肉阻滞时使用舒更葡糖钠的剂量标准为4mg×理想体重（kg），并且可在此基础上适当增加35%～50%药物剂量（相当于2.8±0.5mg/kg实际体重）。男性理想体重计算公式为身高（cm）-106=理想体重（kg）；女性理想体重计算公式为身高（cm）-102=理想体重（kg）。

中国上市前临床研究

舒更葡糖钠在中国上市前，共进行了2项Ⅲ期临床研究和1项药代动力学研究。在药代动力学研究中，关键药代动力学参数提示中国受试者与白种人、日本健康受试者的结果相当，使用舒更葡糖钠后安全且耐受性良好。

共115名中国受试者纳入了其中1项Ⅲ期临床研究，该研究证明了，舒更葡糖钠可以迅速（中位数2.3分钟）拮抗罗库溴铵诱导的深度神经肌肉传导阻滞；随后231名中国受试者纳入了另1项Ⅲ期临床研究，所有受试者被分成两组，舒更葡糖钠组（120名）和新斯的明组（111名），该研究表明了，舒更葡糖钠逆转中度肌松的速度较新斯的明快5.7倍。

上述2项Ⅲ期临床研究均证实，在中国受试者中应用舒更葡糖钠可以迅速拮抗罗库溴铵诱导的任何深度的神经肌肉传导阻滞，明显优于现有治疗手段，具体研究分别于2014年发表在BMC Anesthesiology与Journal of Clinical Anesthesia。