治疗库欣病的新生长抑素类似物帕瑞肽

简介

帕瑞肽( pasireotide，SOM230) 是一种能与多受体结合的生长抑素类似物，其化学名称为( 2-氨乙 基) 氨基甲酸( 2R，5S，8S，11S，14R，17S，19aS) -11- ( 4-氨丁基) -5-苄基-8-( 4-苄氧基苄) -14-( 1H-吲哚3-甲基) -4，7，10，13，16，19-已氧-17-辛苯葵氢化-3a， 6，9，12，15，18-己氮杂环苯十八烯-2-酯，双［( S) -2- 氨基 琥 珀 酸) ］盐 ( ( 2-aminoethyl ) carbamic acid ( 2R，5S，8S，11S，14R，17S，19aS) -11-( 4-aminobutyl) -5-benzyl-8-( 4-benzy loxy benzyl) -14-( 1H-indol3-ylmethyl) -4，7，10，13，16，19-hexaoxo-17-pheny loctadecahydro-3a，6，9，12，15，18-hexaazacyclopentacyclooctadecen-2-ylester，di［( S) -2-aminosuccinic acid) ］ salt) ，分子式为 C58H66N10O9，相对分子质量 1 046， 于 2012 年 1 月经欧洲药品管理署( EMA) 下属人用药品委员会( CHMP) 推荐用于治疗不能手术或 手术失败的库欣病患者。

在研究生长激素( GH) 释放因子在小鼠下丘脑 分布的实验中，偶然发现了一种能抑制 GH 释放的 肽［1］。这种肽被命名为生长抑素( SS) ，是一个由 14 个氨基酸组成的环形肽，通过细胞膜上生长抑素受 体发挥作用。生长抑素不仅可以抑制人类 GH 的分泌，也对其他器官系统起抑制性调节作用，例如抑制 促甲状腺激素释放，抑制胃酸产生、胰酶分泌以及胆 囊和结肠液体分泌等等。

生长抑素类似物是目前治疗肢端肥大症和类癌 的首选药物。以奥曲肽( 善宁) 为例，其可以控制大 部分肢端肥大症及类癌患者的症状，但是仍有部分 肢端肥大症患者症状无缓解［3］，而许多类癌患者在 长期接受奥曲肽治疗后会出现耐药。由于奥曲肽主 要作用的生长抑素受体( sst) 为 sst2，因此对库欣病 患者的促肾上腺激素 ( ACTH) 水平无明显抑制作用［3］。

作用机制

目前被鉴别并克隆的生长抑素受体亚型至少有 5 种，以奥曲肽为代表的生长抑素类似物与 sst2 有很高的结合力，与 sst5 的结合力稍低，与 sst3 的结 合力低，而与 sst1 和 sst4 不结合。在肢端肥大症和 类癌两类疾病中，生长抑素受体的主要类型为 sst2 和 sst5，而分泌 ACTH 的垂体腺瘤主要表达 sst5，其次是 sst2 和 sst1 。由于奥曲肽与 sst2 结合力很高，与 sst5 只有中等结合力，因此治疗肢端 肥大症和类癌的症状有效，同时也可以解释其治疗 库欣病疗效差。

药代动力学

帕瑞肽在人血浆的半衰期为 11.8 h，Stephan 等对 17 例健康男性皮下单次或双次注射 900， 1 200和 1 500 μg 帕瑞肽的研究显示，在皮下单次注 射后 0． 56 ～ 0． 69 h 内可达到血浆峰浓度，双次给药 结果相近，药物清除率为 8 ～ 9 L·h-1，无论单次还是 双次给药，血药浓度与剂量呈线性关系。

临床应用

肢端肥大症

约有 90% 分泌生长激素的垂体瘤表达 sst2 和sst5。由于 sst2 和 sst5 的表达水平比较高，与这两种受体结合的生长抑素类似物例如奥曲肽和兰瑞肽( 长效生长抑素类似物) 在治疗肢端肥大症方面取 得了成功。上述两种生长抑素类似物对 sst2 的结合 能力要高于sst5。由于帕瑞肽对 sst5 的结合力和功 能活性分别是奥曲肽的 40 倍和 158 倍，因此 帕瑞肽对于肢端肥大症的治疗可能比奥曲肽更有效。

类癌

类癌是最常见的功能性 GEP-NET，主要表现为 5-羟色胺、速激肽和/或其他多肽过度分泌。和肢端 肥大症及库欣病一样，近期对于类癌患者的研究也 发现其表达多个 sst。Hofland 等对类癌患者肿瘤 标本的 sst 表达情况进行的总结显示，sst1 ～ 5 的表达 分别为 76% ，80% ，43% ，68% 和 77% 。奥曲肽能控 制约 65% 类癌患者由过量激素导致的症状，但是长 期治疗会出现快速耐受性，这可能由以下几个原因导致: 缺乏 sst 的肿瘤细胞克隆生长，或者长期暴露 在奥曲肽或兰瑞肽下导致 sst2 下调等等。

初治或复发的库欣病

药物不良反应

Andrew 等在帕瑞肽治疗新发、持续或复发型肢端肥大症患者的Ⅱ期随机开放标签交叉研究的 延长试验中发现受试者出现的不良反应主要包括: 恶心( 50% ) 、腹泻( 50% ) ，其中有 2 例疑似药物不 良反 应，1 例 为 胆 囊 息 肉，1 例为糖尿病加重。 Boscaro 等对 39 例新发、持续或复发的成年库 欣病患者中进行的关于帕瑞肽的开放标记单组多 中心的Ⅱ期临床试验中发现受试者的副作用主要 包括恶心( 23. 1% ) 、腹泻( 43. 6% ) 、腹痛( 17． 9) 、 呕吐( 7.7% ) 、无力( 12. 8% ) 、疲劳( 10.3% ) 、寒战 ( 7. 7% ) 、高血糖症( 35. 9% ) 、头痛( 17.9% ) 和低血 压( 12. 8% ) 等。

药物相互作用

类癌患者有需求联合应用帕瑞肽及靶向治疗药 物，目前关于依维莫司与帕瑞肽联合使用治疗类癌 的Ⅰ期临床研究正在进行中。

总结

帕瑞肽作为一种能与多受体结合的生长抑素类 似物，在治疗肢端肥大症、类癌及库欣病方面，无论 在细胞试验、动物实验等临床前试验中，还是在临床 试验中，于奥曲肽、兰瑞肽等生长抑素类似物相比， 都得到了更显著的效果。在细胞试验方面，与奥曲 肽相比，帕瑞肽对 GH，IGF-Ⅰ，ACTH 分泌的抑制作 用更强，并可抑制 NET 细胞系及分泌 ACTH 的垂体 腺瘤细胞的增殖。此外，无论是否预先接受糖皮质 激素处理，帕瑞肽都可以有效抑制人类 ACTH 腺瘤 细胞释 放 ACTH。动 物 实 验 方 面，帕 瑞 肽 对 GH， IGF-Ⅰ及 ACTH 的抑制作用明显强于奥曲肽，抑制 作用持续时间更长，而且不易出现快速耐受性。临 床试验方面，在 8 例活跃性肢端肥大症患者中，帕瑞 肽与奥曲肽对 GH 的抑制程度相似，但是帕瑞肽在 3 例患者效果更明显，这说明对于奥曲肽耐药的肢 端肥大症患者，帕瑞肽可能更有效。2 项关于帕瑞 肽的Ⅱ期试验及 1 项Ⅲ期试验结果都证实，帕瑞肽 对于新发或持续的肢端肥大症、转移性类癌是一种 新的治疗手段，对于库欣病的治疗则可能成为药物 治疗的首选。

 参考文献 

［1］ BRAZEAU P，VALE W，BURGUS R，et al． Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone［J］． Science，1973，179( 2) : 77 － 79．

［2］ LAMBERTS SW，KRENNING EP，KLIJN JG，et al． Clinical applications of somatostatin analogs ［J］． Trends Endocrinol Metab，1990，1( 3) : 139 － 144．

［3］ LAMBERTS SW，UITTERLINDEN P，KLIJN JM． The effect of the long-acting somatostatin analogue SMS 201-995 on ACTH secretion in Nelson's syndrome and Cushing's disease［J］． Acta Endocrinol ( Copenh) ，1989，120( 6) : 760 － 766．

［4］ PATEL YC． Somatostatin and its receptor family［J］． Front Neuroendocrinol，1999，20( 3) : 157 － 198．