盐酸罗匹尼罗主要用于帕金森病药物

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2]

帕金森症是神经退行性疾病，它是黑质内含黑色素的细胞退化，因此输入到纹状体尾状核和壳核的多巴胺能减少所致。病理学上，一些残存的黑质细胞内有Lerwy体一神经元内直径8-30微米的粉红色嗜酸性透明核和灰白色晕的包涵体。病理学的改变和相应的临床症状经常是相对不对称。帕金森症可以发生在任何年龄，但是主要是老年发病，65岁以上发病的约为1%，80岁以上发病的约为2%，发病率在性别方面差别很小。帕金森症起源于制造多巴胺的大脑细胞等神经细胞的退化，多巴胺是一种神经信号传输物质，中枢神经雄中多巴胺缺乏是引起本病各种症状体征的主要原因，因此，提高中枢神经系统中多巴胺的含量，纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡，保护变性多巴胺神经元或相关神经元，恢复发生病变的神经系统是治疗帕金森症的出发点。

盐酸罗匹尼罗(Ropiniro le hy dro chloride)，化学名为4-[ 2-(二丙胺基)-乙基]-1 ，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐，系英国Smi th Kline-Beecham 公司开发的早期帕金森病(简称PD)治疗药物，1996 年首次在英国上市商品名Requip ，是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑郁情绪，提高患者的日常生活能力：也可减轻长期使用左旋多巴而产生的并发症。FDA 于1998 年批准该品用于PD 征兆和症状的起始治疗，以及作为L-dopa 的辅助药物用于晚期PD 患者，2004 年批准其用于治疗中度或重度的多动腿综合征(RLS)。因其适应症广、耐受性好、剂量小等优点，盐酸罗匹尼罗越来越受到人们的关注。

【适应症】^[3]

主要用于治疗早期特发性帕金森病。

【规格】^[3]

片剂：0.25mg，1mg，2mg，5mg。

【用法用量】^[3]

口服：成人从0.25mg开始，3次/d，按周逐渐向上调整剂量，即第1周3次/d，餐时服本品0.25mg：第2周0.5mg，3次/d：第3周0.75mg，3次/d：第4周1mg，3次/d。必要时可将剂量增至3mg，3次/d。常用维持量，3～9mg/d。剂量为24mg/d。

【药理作用】^[2][3]

盐酸罗匹尼罗是多巴胺D2受体激动剂，系选择性非麦角林多巴胺D2受体激动剂。与其他多巴胺激动剂不同的是，本品有与天然多巴胺极相似的简单化学结构，作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足，补偿提高交感神经紧张度。罗匹尼罗还可以对已经出现开关现象的患者进行辅助治疗。可直接作用于突触受体，对其产生持续的刺激，从而缓和L-多巴的运动波动，减轻其动作困难，减少用量。多巴胺受体分为D1和D2共1个亚型，当多巴胺激动剂与D1受体结合时，该复合体就会活化腺营酸环化酶，增加环磷酸腺普的形成，从而促进神经细胞之间的信息传递，但此作用的利弊尚待进一步研究。相比之下，激动剂与D2受体结合时，有可能抑制腺营环化酶或对它无影响。D2受体位于纹状体这被认为与多巴激动的抗效应有关。

【药代动力学】^[3]

盐酸罗匹尼罗口服生物利用度约为50%。口服剂量在1.0～5.0mg时，其血浆Cmax与剂量呈正比关系，t_max为1.5h。体内无蓄积，主要被氧化代谢，经尿排泄。轻、中度肾功能不良者，不需调整剂量。清除时间约为3.5h。

【药物相互作用】^[3]

盐酸罗匹尼罗与抗高血压、抗心律失常、精神抑制、改变细胞色素P450药物及高剂量雌激素、多巴胺激动剂、乙醇均有相互作用。

【不良反应】^[3]

盐酸罗匹尼罗耐受性良好，多数不良反应与其多巴胺活性有关。单用时常见不良反应为恶心、眩晕、嗜睡：与左旋多巴合用时常见不良反应为运动障碍、恶心、幻觉与意识模糊。其他不良反应尚有下肢水肿、腹痛、晕厥、低血压、心动过缓。

【注意事项】^[3]

1.严重肝、肾功能损害者及孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。

2.严重心血管和精神病人慎用。应逐渐缓慢停药。

【制备】^[1]

方法1：以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料合成

以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，利用硼烷氢化反应，加SOCl2制得酰氯，腈化，水解得到2-甲基-3-硝基苯乙酸，然后再制得酰胺，加氢还原，缩合，氧化水解，最后加氢还原，成盐得到盐酸罗匹尼罗，合成路线如图所示。