RMC-9805的合成方法

RMC-9805（通用名：Zoldonrasib，佐东拉西），是Revolution Medicines开发的口服共价KRAS G12D选择性抑制剂，依靠亲环蛋白A形成三元复合物，共价修饰突变天冬氨酸残基，阻断RAS-RAF信号。RMC-9805目前处于I/Ib期临床，用于KRAS G12D突变胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤，可诱导肿瘤消退，安全性可控，还具备与免疫治疗协同的潜力。

相关研究

专利CN202610277900.3提供了一种二价锰离子作为KRAS G12D抑制剂的增敏剂的新用途。本发明首先发现二价锰离子（Mn²⁺）联合KRAS G12D抑制剂RMC-9805可显著抑制KRAS G12D突变型胰腺癌肿瘤的生长，表明二价锰离子可以使KRAS G12D抑制剂RMC-9805增敏，从而增强KRAS G12D抑制剂RMC-9805在KRAS G12D突变型胰腺癌中的治疗效果，作为改善胰腺癌治疗响应的新型协同治疗方案，具有重要的研究意义和应用价值[1]。

合成方法

步骤1：合成(5S)‑7‑((1S)‑1‑环戊基‑2‑(((2²S,6³S,4S)‑1²‑(5‑(4‑环丙基哌嗪-1‑基)‑2‑((S)‑1‑甲氧基乙基)吡啶‑3‑基)‑10,10‑二甲基‑5,7‑二氧代‑1¹‑(2,2,2‑三氟乙基)‑6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶‑六氢‑1¹H‑8‑氧杂‑2(4,2)‑吗啉杂‑1(5,3)‑吲哚杂‑6(1,3)‑哒嗪杂环十一蕃‑4‑基)氨基)‑2‑氧代乙基)‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯

在0℃下，向(2²S,6³S,4S)‑4‑氨基‑12‑(5‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑2‑((S)‑1‑甲氧基乙基)吡啶‑3‑基)‑10,10‑二甲基‑11‑(2,2,2‑三氟乙基)‑6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶‑六氢‑1¹H‑8氧杂‑2(4,2)‑吗啉杂‑1(5,3)‑吲哚杂‑6(1,3)‑哒嗪杂环十一蕃‑5,7‑二酮(28g，34.43mmol)和(S)‑2‑((S)‑7‑(叔丁氧羰基)‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑2‑基)‑2‑环戊基乙酸(18.27g，51.76mmol)于DMF(300mL)中的溶液中添加DIPEA(240.4mL，1.381mol)和COMU(19.21g，44.88mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。用H2O淬灭反应并用EtOAc(2×500mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到呈固体状的所需产物(24.4g，62％产率)。

步骤2：合成(2S)‑2‑环戊基‑N‑((2²S,6³S,4S)‑1²‑(5‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑2((S)‑1‑甲氧基乙基)吡啶‑3‑基)‑10,10‑二甲基‑5,7‑二氧代‑11‑(2,2,2‑三氟乙基)‑6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶‑六氢‑1¹H‑8‑氧杂‑2(4,2)‑吗啉杂‑1(5,3)‑吲哚杂‑6(1,3)‑哒嗪杂环十一蕃‑4‑基)‑2‑((S)‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑2‑基)乙酰胺

在0℃下，向(5S)‑7‑((1S)‑1‑环戊基‑2‑(((2²S,6³S,4S)‑12‑(5‑(4‑环丙基哌嗪1‑基)‑2‑((S)‑1‑甲氧基乙基)吡啶‑3‑基)‑10,10‑二甲基‑5,7‑二氧代‑11‑(2,2,2‑三氟乙基)‑6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶‑六氢‑1¹H‑8‑氧杂‑2(4,2)‑吗啉杂‑1(5,3)‑吲哚杂‑6(1,3)‑哒嗪杂环十一蕃‑4‑基)氨基)‑2‑氧代乙基)‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯(27.2g，23.76mol)于DCM(200mL)中的溶液中添加HCl的1,4‑二噁烷溶液(240mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时，接着将混合物减压浓缩，得到呈固体状的所需产物(28g，粗品)。

步骤3：合成RMC-9805

在0℃下，向(2S)‑2‑环戊基‑N‑((2²S,6³S,4S)‑12‑(5‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑2((S)‑1‑甲氧基乙基)吡啶‑3‑基)‑10,10‑二甲基‑5,7‑二氧代‑1¹‑(2,2,2‑三氟乙基)‑6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶‑六氢‑1¹H‑8‑氧杂‑2(4,2)‑吗啉杂‑1(5,3)‑吲哚杂‑6(1,3)‑哒嗪杂环十一蕃‑4‑基)‑2‑((S)‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑2‑基)乙酰胺(22g，21.05mmol)、DIPEA(13.57g，0.105mol)和(2R,3R)‑3‑环丙基‑1‑甲基氮杂环丙烷‑2‑甲酸锂(6.18g，42.1mmol)于DMF(400mL)中的溶液中添加HATU(8.79g，23.15mmol)。将所得到的混合物在0℃下搅拌1小时。接着，用10％MeOH/DCM(3×20mL)萃取混合物并将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法(MeCN/H2O)纯化，得到呈固体状的所需产物为RMC-9805(10.1g，41％产率)。LCMS(ESI)C63H88F3N11O7的m/z[M+H]计算值1168.69；实验值：1168.8[2]。

参考文献

[1]兰州大学第二医院. 二价锰离子作为KRAS G12D抑制剂的增敏剂的新用途:CN202610277900.3[P]. 2026-04-24. 

[2]锐新医药公司. RAS抑制剂:CN202411429536.5[P]. 2025-02-18.