R-1,1’-联-2-萘酚的制备和应用

背景及概述^[1]

对映纯R-1,1’-联-2-萘酚及其衍生物作为一种重要的手性配体、手性助剂及手性催化剂在不对称合成中应用广泛。R-1,1'-联-2-萘酚可用于制备白血病药物地西他滨。

制备^[1]

将市售的外消旋1,1’-联-2-萘酚与市售的(S)-脯氨酸以摩尔比为1：1的比例在乙腈中混合（乙腈的用量为外消旋的1,1’-联-2-萘酚重量的15倍），加热回流3小时，冷至室温，有白色固体析出，抽滤得到白色固体和乙腈滤液。白色固体用乙醇加热溶解，自然冷却至室温，静置，析出块状无色透明晶体（分子包合物结晶，Mp220–225℃,¹HNMR(DMSO-d6):δ9.32(s,4H,disappearedafteradding D₂O),7.85(d,J=8.1Hz,8H),7.33(d,J=9Hz,4H),7.25–7.14(m,8H),6.93(d,J=8.1Hz,4H),3.66(t,J=8.1Hz,1H),3.24-3.16(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.80-1.66(m,2H).¹³CNMR(DMSO-d6):δ171.6,152.1,133.3,128.2,127.6,126.9,125.0,123.8,121.6,117.7,113.9,59.9,44.7,28.7,23.4.），抽滤，室温下，将该分子包合物结晶加入到乙酸乙酯-水两相体系（有机相和水相体积比2:1）中搅拌1小时，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，有机相经干燥、蒸发和残余物用甲苯重结晶得到对映纯(S)-1,1’-联-2-萘酚块状晶体，总收率：68%，100%ee，m.p.208-210℃;[α]_D²⁰=-36.5(c1,inTHF).

水相蒸发浓缩至干后，用乙醇重结晶，回收(S)-脯氨酸，收率：92%。

乙腈滤液经蒸发浓缩至干、剩余物乙醚提取、乙醚提取液蒸发、蒸发后的残余物在甲苯中重结晶两次，得到对映纯R-1,1’-联-2-萘酚，总收率：41%，100%ee，m.p.208-210℃;[α]_D²⁰=+36.4(c1,inTHF).

应用^[2]

CN201610486864.8公开了一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法，该方法包括：1)将1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖、硝酸钴、R-1,1’-联-2-萘酚加入到DMF中，45~60℃搅拌混合1-2小时，然后冷却至室温，过滤，得到含有1-氯-2-脱氧-D-呋喃核糖配合物的混合物M；2)在三乙胺存在下，将2,4-双三甲基硅基-S-三嗪加入步骤1)得到的混合物M中30-40℃搅拌反应6-8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，稀盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，乙醇重结晶得地西他滨。本发明的制备地西他滨的方法有效提高了β产物选择性以及地西他滨的收率，为制备地西他滨提供了新的途径。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201210171203.8一种制备对映纯(S)-和(R)-1,1’-联-2-萘酚的简便方法【公开】/一种制备对映纯(S)-和(R)-1,1’-联-2-萘酚的方法【授权】

[2]CN201610486864.8一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法