阿法替尼的制备方法

概述^[1]

阿法替尼是个获批的不可逆ErbB系列阻断剂。ErbB受体家族由4个成员组成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成员与其他ErbB家族成员互通信号，异常的ErbB家族信号传导，是癌细胞生长和扩散的关键驱动因素。

阿法替尼具有EGFR和HER2两个靶点，能够不可逆性地阻断因表皮生长因子受体(EGFR)的变异和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的过度表现而刺激细胞内部信息传导异常，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而治疗癌症。

制备方法^[1]

步：

取3.4g化合物Ⅴ、153mgFeCl3，50mL乙醇和丙酮的混合溶液(乙醇：丙酮体积比为3:4)放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应4h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，干燥得中间体Ⅳ，收率99.6％。

第二步：

取2.0g二乙基磷乙酸，50ml四氢呋喃放入250ml三口瓶，开动搅拌，缓慢加入2.0gCDI，40℃保温反应1h，然后加入3.0g中间体Ⅳ，继续保温反应1h，反应完毕，析出大量固体，再加入50ml甲基叔丁基醚，搅拌1h后，抽滤，干燥得中间体Ⅲ，收率98.1％。

第三步：

首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。

称取4.5g中间体Ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50ml四氢呋喃，40ml二甲氨基乙醛的四氢呋喃溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加30g25％的KOH水溶液，控温0-5℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入300ml水中，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得中间体Ⅱ，收率97.4％，纯度99.8％。

注意事项：

所述阿法替尼的制备方法，将化合物(Ⅱ)、(S)-3-羟基四氢呋喃、碱A，有机溶剂B加入反应容器中进行取代反应得化合物(Ⅰ)。

所述的阿法替尼的制备方法，碱A选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钾中的一种，优选叔丁醇钾。

所述的阿法替尼的制备方法，有机溶剂B选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂或苯酚；优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯中的一种或几种；更有选为叔丁醇和甲醇的混合溶剂。

所述的阿法替尼的制备方法，(S)-3-羟基四氢呋喃(88.11)与中间体Ⅱ(417)的摩尔比为1-3:1，优选1.2-1.5:1。

所述的阿法替尼的制备方法，有机溶剂B与中间体Ⅱ的体积质量比为10-20ml/g，优选12-15ml/g。

本发明路线新颖，终产品杂质少，成本低，适合工业化要求。

用途^[2]

1、治疗携带NRG1融合的肺腺癌患者

2019年世界肺癌大会（WCLC）上有研究结果表明：阿法替尼（afatinib）对NRG1融合的肺腺癌患者是一种潜在且有效治疗方法：分析结果显示，4例与NRG1基因融合相关的肺腺癌患者在使用EGFR-TKI（阿法替尼）治疗后均有一定程度的反应或肿瘤稳定。

2、治疗HER2基因突变的非小细胞肺癌

在获批的适应症之外，阿法替尼另一个用法曾在NCCN指南中被建议使用，即针对它抑制HER2靶点的机理将其用于HER2突变肺癌的治疗。HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。在2017年的NCCN指南中，对于HER2突变的患者仍然推荐使用阿法替尼。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠单抗和阿法替尼的疗效较低而取消了对它们的治疗推荐。当然2018ASCO中T-DM1姣好的数据结果已经促使近期的NCCN推荐变为T-DM1。但毕竟T-DM1很难买到，阿法替尼仍然是HER2突变患者的治疗选择之一。

参考资料

[1]张秀菊. 一种阿法替尼的制备方法:.

[2]Duruisseaux M, Laskin JJ, Tolba K, et al. Targeting NRG1-fusions in lung adenocarcinoma: afatinib as a novel potential treatment strategy. Presented at: 2019 International Association for the Study of Lung Cancer World Conference on Lung Cancer; September 7 to 10, 2019; Barcelona, Spain; Abstract P1.14-25.