4-硝基吲哚的制备方法

概述^[1]

4-硝基吲哚是制取其他简单4-吲哚的重要中间体，也是合成染料和药物的重要原料。关于4-硝基吲哚的合成方法国内研究较少，目前常用的方法有通过2-甲基-3-硝基苯胺关环合成4-硝基吲哚、通过间硝基苯腙环化后水解制取4-硝基吲哚、通过间二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通过4-硝基吲哚林制取4-硝基吲哚等。

常用的合成4-硝基吲哚的方法中最具有价值的是以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚。该方法原料均为大宗产品，反应步骤少，操作简单，条件温和，总收率比较高。

制备方法^[1]

以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯为原料，在磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠共同催化下，于95~105℃下，反应生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与强碱及草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚。

作为优选方案，将2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、磺酸型阳离子交换树脂及酒石酸氢钠置于单口烧瓶中，于95~105℃下回流反应1.2~3小时，生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；冷却后滤除磺酸型阳离子交换树脂，直接向反应液中加入草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加强碱，升温至30~40℃，反应2~3小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀即为4-硝基吲哚粗品。

所述磺酸型阳离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸树脂或全氟磺酸树脂。2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、酒石酸氢钠的摩尔比为1.0:1.05~1.15:0.5~0.6。以2-甲基-3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯的反应时间为1.5~2.5小时。所述强碱为乙醇钠或乙醇钾。所述强碱与草酸二乙酯的摩尔比为2:1.0~1.3；2-甲基-3-硝基苯胺与草酸二乙酯的摩尔比为1.0:0.5~0.6。以水、甲醇、乙酸对4-硝基吲哚粗品进行重结晶；水、甲醇、乙酸的体积比为1:2:4。现有技术中，对4-硝基吲哚粗品重结晶后，产品纯度依然不够，需要经过升华处理，高能耗，且操作繁琐，本发明仅通过重结晶即可获得高纯度的4-硝基吲

本制备方法优势:

1、以磺酸型离子交换树脂和酒石酸氢钠为共同催化剂，降低了反应活化能，反应温度低至100℃左右。且该催化剂体系催化时，滤除磺酸型离子交换树脂后，反应液无需提纯，可直接进行第二步反应；既缩短了处理时间，又减少了中间产物的损失，同时也提升了终产物的得率。

2、两步法合成工艺，步反应中催化剂为磺酸型离子交换树脂，便于滤除，且磺酸型离子交换树脂可重复利用。

3、本工艺，步反应条件相对现有技术较温和，且反应转化率高，原甲酸三乙酯无需过量较多（2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.05~1.15），即可保证90%以上的转化率。

4、本工艺中后处理简便，反应液倒入冰水后即可获得4-硝基吲哚粗品，以水、甲醇、乙酸（体积比1:2:4）重结晶即可得到纯度大于99.5%以上的4-硝基吲哚。

参考资料

[1]代可昕. 一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺:, 2019.