4-硝基吲哚的合成研究

背景及概述

4-硝基吲哚是常见的医药化工中间体。制备方法较多，将4-甲氧基苯肼盐酸盐进行硝化反应制得3-硝基-4-甲氧基苯肼盐酸盐，之后在催化剂催化下，与乙醛反应，制得-5甲氧基-4-硝基吲哚，最后脱除甲氧基既得所需4-硝基吲哚。该方法使用三元催化剂体系，反应转化率高，选择性强。并且，该制备方法所需反应条件温和，反应成本较低，具有较高的工业化生产前景。

除此之外，4-硝基吲哚的合成方法中具有价值的是以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚。该方法原料均为大宗产品，反应步骤少，操作简单。条件温和，总收率比较高。其他几种方法有的原料昂贵，有的要求的工艺条件较高，有的反应副产物较多，不易分离。本文在该方法研究基础上，对反应器和产品的提纯方法进行了改进，并对工艺参数逐一优化[1]。该方法的反应式如下。

图1 4-硝基吲哚的合成反应式

实验操作：

将2-甲基-3硝基苯胺(76g，0.5mol)，原甲酸三乙酯(89g，0.6mol)和对甲苯磺酸(0.86g，5mmol)依次加入反应器(配备有分馏回流装置和机械搅拌)中，开启搅拌，油浴缓慢加热，反应在回流状态下进行。当温度升到120℃时维持反应3.0h，停止加热。将反应液真空精馏，收集(156--160)℃/6mm的馏份。得到(85.9g，0.413mol)淡黄色固体N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，收率82.58%。

N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺(80g，0.3846mol)与DMF(355mL)一起加入到三口烧瓶中，搅拌使之溶解，待用。取另一支三口烧瓶，加人干燥的DFM(110mL)及草酸二乙酯(64.6g，0.4423mol)，冰水浴冷却5℃以下，剧烈搅拌下缓慢加入乙酸钾(37.15g，0.4420mol)。控制加入量，在5℃以下加完乙醇钾。将乙醇钾与草酸二乙酯的混和液在快速搅拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯)乙氧基甲亚胺与DMF溶液中。溶液立刻变为深红色。所得到的深红色溶液在室温慢速搅拌2.5h，然后倒入冰水中，立即有大量棕黄色絮状物出现。抽滤，干燥后得到棕黄色粗产品(62.18g.0.3838mol)，收率98.8%。4-硝基吲哚粗产品用水和乙醇重结晶，将重结晶的产品在自制的减压升华装置中真空升华，得到高含量的4-硝基吲哚。

讨论

原甲酸三乙酯的量对反应有较大的影响，过量太少，2-甲基-3-硝基苯胺不能完全反应，蒸馏的时候残渣太多，收率低;过量太多，不但收率没有明显提高，还浪费原料，增加了成本。本文首先按 n(原甲酸三乙酯):n(2-甲基-3-硝基苯胺) =1:1.3 在敞口状态下反应，蒸馏时没有回收到原甲酸三乙酯，然而残渣特别多，得到的产品平均收率 53.84%。两者配比刚好在理论量时，收率很低，随着配比增加，产品收率提高很快。但在 1:1.2 后收率增加的缓慢，趋于稳定，再增加配比收率提高很少。配比在 1:1.2 时蒸馏回收的原价酸三乙酯很少，而在大于 1:1.2 后，回收的原价酸三乙酯很多。因此我们选择物料比为 1:1.2。

结论

(1)在有分馏回流装置的反应器中，2-甲基3-硝基苯胺与原甲酸三乙酯物料比在1:1.2，反应温度120℃，反应时间3.0h时N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺产率82.58%。

(2)N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺与乙醇钾及草酸二乙酯物料比在1:1.15，反应温度35℃，反应时间2.5h时4-硝基吲哚粗产品收率为98.9%。该粗产品先用水-乙醇重结晶，产品质量明显提高，重结晶收率55.1%。重结晶的产品再真空升华，得到浅黄色产品，升华收率63%。熔点202-204℃，红外确认为4-硝基吲哚，一次性总收率30%以上。

(3)本文工艺简单，条件温和，总收率较高。

参考文献

[1] WO2005/37834 A1, 2005 ;