N-羟基丁二酰亚胺的制备和精制方法

背景及概述^[1-2]

N-羟基丁二酰亚胺为白色结晶体，其对潮湿敏感，溶于水，易溶于丙酮、醇和乙酸乙酯；微溶于氯代烃、醚、甲苯和苯。产品易结块，熔点为99-100℃。用于合成氨基酸保护剂、半合成卡那霉素及医药中间体。

N-羟基丁二酰亚胺制备活性酯，在肽偶联时可以抑制其外消旋光作用的发生，在医药生产方面有着非常广泛的用途。如用于生物医学材料(如人造血管)；在放射性药物在99Tcm标记中的应用，因为其较短的半衰期、良好的物理性质、价廉易得而成为目前核医学检查中最常用、前景最为广阔的放射性核素之一；合成丁胺卡那霉素，合成反相色谱的柱前衍生试剂，合成胶联剂等诸多领域。

精制方法^[1]

N-羟基丁二酰亚胺的精制方法如下：

(1)在2L烧杯里加入100g不合格的N-羟基丁二酰亚胺原料及1200g乙酸乙酯，65℃水浴加热至溶解大部分(底层会有少量淡黄色不溶物)。保温搅拌10分钟，溶液均匀后，趁热使用单层滤纸过滤。将滤液分批于40℃/-0.1MPa条件下旋蒸至干。

(2)将所得物料约90g于65℃水浴加热下溶于135g乙醇中。加入0.5g活性炭，保温搅拌10分钟，溶液均匀后，趁热使用单层滤纸过滤。然后，将滤液分批于40℃/-0.1MPa条件下旋蒸至干。将物料转移入垫有两层滤纸的布氏漏斗中，并抽滤45分钟至漏斗口无液滴滴出。最后，将所得产品转移入搪瓷托盘中，于80℃干燥4小时至恒重。

(3)精制后N-羟基丁二酰亚胺中含铵盐量为0.02％。

制备^[2]

先将160克丁二酸和59.5克氢氧化钠反应生成丁二酸钠盐。

四口圆底烧瓶中安装上机械搅拌、带有分水器的球形冷凝管和温度计，再加入400mL甲苯。在油浴中(温度140℃)加热回流脱水，直到没有水脱出为止。冷却反应体系到室温，继续加丁二酸钠盐、硫酸羟胺144g、硼酸4.5g，继续加热回流脱水，到反应基本不脱水。冷却反应体系，转移出甲苯，加无水乙醇400ml回流萃取产品20-30分钟，冷却反应体系并抽滤除去副产物硫酸钠，滤饼用无水乙醇浸润洗涤三次。

将上述得到母液进行常压浓缩，蒸馏速度变小或很小时改减压蒸馏，尽量除去乙醇。然后加(残留量的)4倍量乙酸乙酯(500ml)，回流提取30min。静止降温至55℃，转移出乙酯，再加200ml乙酯重复萃取一次，合并萃取液进行蒸馏至液体为180ml左右，停止蒸馏在搅拌条件下冷却，得到白色固体物，抽滤、烘干(50℃)、称重，固体重量为132g左右，收率85％，液相色谱检测含量99.36％，熔点95-97℃。

参考文献

[1][中国发明]CN201811071334.2一种N-羟基丁二酰亚胺的精制方法

[2][中国发明]CN201810237272.1一种N-羟基丁二酰亚胺制备方法