伊马替尼常见不良反应及处理

伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件(>10%)为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%～5%的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。

在Ph+白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在Ph+白血病患者中发生骨髓抑制以及在GIST患者中发生GI和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI不良事件，水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他GI情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。

根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：

很常见(≥1/10)；

常见(≥1/100，<1/10)；

不常见(≥1/1000，<1/100)；

罕见(≥1/10,000，<1/1000)；

非常罕见(<1/10，000)，包括个案报告。

以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率

全身性异常

很常见：水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

处理：

年纪较大的高危患者：监测眼睑周围是否水肿若出现水肿，开始利尿剂治疗或加大利尿剂剂量

严重水肿：停用伊马替尼并使用利尿剂治疗水肿重新使用伊马替尼 —当进行利尿剂治疗或增加利尿剂剂量时可能需要减少伊马替尼剂量

可选择的处理方案：减少盐的摄入 局部使用0.25%的苯肾上腺素或1%的氢化可的松情况严重时使用利尿剂

传染病/感染

不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

罕 见：真菌感染

血液与淋巴系统异常

很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

常 见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

罕 见：溶血性贫血

处理：

中性粒细胞减少：

3~4级中性粒细胞减少（ANC<1000/mm3 ）

停药至ANC≥1500/mm3

如停药2周内ANC恢复，恢复用药（原剂量）

如停药后ANC<1000/mm3持续超过2周，恢复用药时原剂量减量25%-33%（不低于300mg）

血小板减少

3~4级血小板减少（ 血小板<50,000/mm3）

停药至血小板≥75,000/mm3

如停药2周内血小板恢复，恢复用药（原剂量）

如停药后<50,000/mm3持续超过2周，恢复用药量为原剂量减量25%-33%（不低于300mg）

患者可能有疾病本身骨髓抑制引起的全血细胞减少

如果全血细胞减少与疾病本身无关

全血细胞减少持续两周，伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d

全血细胞减少持续四周，停用伊马替尼，至ANC>1000/mm3且血小板>20,000/mm3，然后从300mg/d恢复伊马替尼使用

如果患者有顽固的中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。

消化系统异常

很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

常 见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

不常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕 见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

处理：

恶心和呕吐可以避免时：加大每日进食量

恶心通常与治疗剂量相关：分两次并且在进食中服用

若持续恶心：使用抗恶心的药物（例如：丙氯拉嗪、奥坦西隆）

腹泻：服用止泻剂

肝胆系统异常

常 见：肝酶升高

不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕 见：肝衰竭、肝坏死

处理：

≥2级不良反应；

暂停伊马替尼，至不良反应≤1级，恢复用药；

原剂量减量25%-33%（不低于300mg）；

考虑其他肝毒性药物，包括乙酰氨基酚；

考虑转为尼洛替尼或参加临床试验；

伊马替尼治疗患者中的严重肝脏毒性事件，一般可通过减少剂量或停药来处理；

当胆红素水平超过规定的正常水平上限3倍（>3×IULN）或者肝转氨酶升高>5×IULN 时，应该停用伊马替尼；

当胆红素水平 <1.5×IULN )并且肝转氨酶<2.5×IULN时，可恢复伊马替尼的治疗并减少伊马替尼的日剂量。成人剂量应从400mg 降至300 mg，或由600mg降至 400 mg；儿童剂量应从 260 mg/m2/天降至200 mg/m2/天，或由340 mg/m2/天降至 260 mg/m2/天。

皮肤和皮下组织异常

很常见：周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

常 见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

罕 见：急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

处理：

皮疹常呈红斑或斑丘疹样损伤，且频繁瘙痒；

绝大多数皮疹见于伊马替尼治疗过程中，程度较轻度且具有自限性。轻度的皮疹可通过使用甾类药物或抗组胺类药物得到控制；

若出现严重的皮疹，可短期口服甾类药物治疗；

3/4级表皮脱落样皮疹发生但很罕见。治疗早期接受高剂量伊马替尼治疗的CML进展期患者中发生风险升高。应停用伊马替尼，使皮疹症状消失。即使是严重的表皮脱落样皮疹患者，也可成功恢复伊马替尼治疗 。

待皮疹反应消失或缓解后，患者可恢复伊马替尼治疗。

恢复伊马替尼治疗时应减少剂量

骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

常 见：关节肿胀

不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

罕 见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

处理：

肌肉痛性痉挛是接受伊马替尼治疗的CML患者常见的不良反应症状，多见于手、脚、小腿腓肠肌和大腿。 痛性痉挛可能涉及持续性肌肉收缩。发生的频率、模式和严重程度不随着时间的推移而改变，服用钙镁补充剂却能缓解痛性痉挛的症状。奎尼丁也有缓解症状的作用。

骨痛和关节痛的处理：若患者没有胃肠道（GI）出血既往史，并且血小板>100,000/mm3,出现轻度的骨痛和关节痛时可通过使用非甾体抗炎药(NSAID)来控制症状。

若患者有既往胃肠道（GI）出血史，则可以考虑并用NSAID+质子泵抑制剂或组胺受体H2阻断剂。此外还可以考虑使用环氧化酶抑制剂。

若患者的血小板<100,000/mm3 或存在使用NSAID的禁忌症，则可尝试使用扑热息痛（对乙酰氨基酚），但需谨慎。此外还可以考虑使用轻度的麻醉性镇痛药，当与伊马替尼并用，可增加扑热息痛的血药浓度。尽管如此，尚未开展针对人的相应研究。