吡喹酮适应症包括哪些
发布日期:2020/10/23 9:04:26
【背景及概述】[1][2]
血吸虫病是一种严重危害人类健康，影响社会经济发展的被忽略的热带病。目前，全世界共有76个国家和地区流行血吸虫病，感染者近2亿，近8亿居民面临感染威胁 j。我国主要流行日本血吸虫病，截至2010年底，全国共有血吸虫病流行县453个，血吸虫患者32．58万 。
吡喹酮(praziquantel) 是70年代国外发现的广谱驱虫的合成药，1977年报道对血吸虫病有效后，国内于同年试制，并证实对日本血吸虫病疗效显著，本品为无色晶形粉末，无臭微苦，正常条件下很稳定。可溶于氯仿、二甲基亚砜等有机溶剂中，稍溶于乙醇，难溶于水。体内与体外试验的组织化学观察结果表明，血吸虫经该药作用后，虫体糖原明显减少，核糖核酸及碱性磷酸酶亦见下降，而碱性蛋白质反应或酸性磷酸酶的活力则增加。又认为药物作用于虫体后，虫的体表皮层很快变性，虫的体表抗原显露，以致不能逃避宿主的免疫攻击。药物亦能促使虫体肝移迅速，动物试验证明，血浓度达到0.3μg/ml时，即有杀虫效果，治疗指数亦高，药易被肠道吸收，2小时左右血中浓度达高峰，体内分布肝内浓度最高，药被代谢后的代谢产物大多在24小时内经肾脏排出，无蓄积作用。本品对曼氏和日本血吸虫最初进入皮内的童虫，亦有明显作用，低浓度时，能杀死毛蚴和尾蚴，并能抑制螺体的血吸虫幼虫发育为尾蚴。吡喹酮对血吸虫病有很好治疗作用外，亦对华枝睾吸虫病，肺吸虫病及绦虫病都有满意疗效。
【适应症】[3]
1.用于多种肠道寄生虫病。本品对日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫、绦虫和囊虫等多种寄生虫，均有驱杀作用。
2. 用于预防血吸虫感染。外用调搽皮肤，可用于预防血吸虫感染。
【规格】[4]
片剂：0.2g。
【用法用量】[4]
1.血吸虫病：慢性血吸虫病和大多数晚期血吸虫病常规采用总剂量60mg/kg，1～2日疗法，每日量分2～3次餐间服：对轻、中度感染和一般情况良好者可采用总剂量40mg/kg，一剂疗法；对重度感染或小儿患者总剂量酌增；急性血吸虫病患者总剂量120mg/kg，分4天服，每日剂量分2～3次服。体重均以60kg为限。
2.华支睾吸虫病：25mg/ kg，每日3次，连服1～3日；
3.肺吸虫病：25mg/kg，每日3次，连服2日；
4. 姜片虫病：15mg/kg，顿服。
5.牛肉绦虫病和猪肉绦虫病：10mg/kg，顿服；
6. 短小膜壳绦虫和阔节裂头虫病：25mg/kg，顿服；7.治疗囊虫病：总剂量120 ～180mg/kg，疗程3～6日，每日量分2～3次服。
【药理作用及作用机制】 [2]
1. 钙通道
研究表明，吡喹酮可干扰血吸虫Ca2+内环境。吡喹酮可能改变虫体对Ca2+的渗透性，促使内流而使虫体挛缩，或改变Ca2+在皮层细胞质和肌肉内的分布并引起皮层损害；在体外，血吸虫经吡喹酮作用后最先表现为虫体的活动兴奋，随即虫体挛缩，这些反应依赖于Ca2+的存在，并受M的制约，体外培养的血吸虫经吡喹酮作用5 min后即可引起皮层损害，白细胞和巨噬细胞易通过受损部位进人虫体，进一步分解虫体。血吸虫细胞Ca2+内环境可由一些细胞组份调控，例如：电压门控钙通道(Voltagegated calcium channels，VGCCs)、配体门控钙通道、第二信使门控钙通道等，这些通道可能成为吡喹酮调控Ca2+内环境的靶点。
2.谷胱甘肽- 转移酶(GST)
吡喹酮作用方式可能是：① 吡喹酮可在二聚体界面沟与等物质的量蛋白质二聚体结合，形成结晶体，从而抑制日本血吸虫 汀催化活性。② 吡喹酮可通过阻断毒物与日本血吸虫GST的结合，使毒物在虫体内堆积。但还有研究认为吡喹酮并不抑制血吸虫GST活性，并不是吡喹酮的靶分子。
3.肌动蛋白
肌动蛋白是一种高度保守的蛋白质家族，存在于所有真核细胞中，是细胞骨架的主要组成部分，参与细胞分裂、运动、迁移和形态的维持，主要组成肌肉细丝，完成肌肉收缩。实验表明：与吡喹酮结合的膜表面分子大小为45 kDa，氨基酸测序显示其大部分由肌动蛋白组成。吡喹酮可能与血吸虫类脂双层膜结合后，引起皮层损伤，导致抗原暴露，也包括肌动蛋白的暴露。吡喹酮与血吸虫肌动蛋白结合可能引起分子构象变化，影响肌动蛋白功能，严重破坏皮层完整性，改变血吸虫生理学性状。
4.免疫作用
吡喹酮并不能杀伤日本血吸虫卵，但可使虫卵肉芽肿明显变小或直接导致肉芽肿的消退，并且对日本血吸虫卵周围的炎细胞反应具有细胞免疫抑制作用，所以可以认为是吡喹酮直接抑制了虫卵肉芽肿，而抑制虫卵肉芽肿的机制很可能是对宿主免疫功能的调控。吡喹酮由于其半衰期短，需要宿主免疫系统的后续参与，否则受损的血吸虫有可能恢复。
【药代动力学】[5]
口服后吸收迅速，80%以上的药物可从肠道吸收。血药峰值于1小时左右到达，药物进入肝脏后很快代谢，主要形成羟基代谢物，仅极少量未代谢的原药进入体循环。门静脉血中浓度可较周围静脉血药浓度高10倍以上。脑脊液浓度为血药浓度的15%~20%左右，哺乳期患者服药后，其乳汁中药物浓度相当于血清中的25%。口服10~15mg/kg后的血药峰值约为1mg/L。药物主要分布于肝脏，其次为肾脏、肺、胰腺、肾上腺、脑垂体、唾液腺等，很少通过胎盘，无器官特异性蓄积现象。T1/2为0.8~1.5小时，其代谢物的T1/2为4~5小时。主要由肾脏以代谢物形式排出，72%于24小时内排出，80%于4日内排出。
【不良反应】[5]
一般轻微而短暂，不影响治疗。常见者有：
1.神经肌肉反应：如头痛、头晕、乏力等；
2.消化系统反应：有腹痛、恶心等，偶见便血、肝区痛；
3.心血管系统反应：胸闷、心悸、期前收缩等较为常见，偶见室上性心动过速，心房颤动等、心电图可显示短暂的改变，以T波变化、期前收缩多见；
4.过敏反应：有皮疹、发热等，严重反应如昏厥、迟缓性瘫痪、心绞痛、严重心律失常、黄疸等仅见于个别病例，且大多迅速消失。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[5]
孕妇及哺乳期妇女禁用； 严重心、肝、肾病患者及有精神病史者忌用。
【注意事项】[6]
(1) 极少数患者偶见心电图改变。
(2) 有严重心、肝、肾病及精神病史和癫痫患者慎用。
(3) 治疗脑囊虫病时，应注意脑压增高。
【合成】[7]
方法1：以亚氨基二乙腈为起始原料，合成关键中间体4-环己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2，6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合生成吡喹酮：
方法2：以氯乙酰氯和 苯乙胺为起始原料，经酰化、N-烷基化合成关键中间体N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺盐酸盐，再经酸化环合、酰化制得吡喹酮：
【主要参考资料】
[1] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学.
[2] 李欣; 夏超明. 吡喹酮抗血吸虫作用机制研究进展. 2008. PhD Thesis.
[3] 中药新家族——化学中药.
[4] 临床常用药物.
[5] 临床医护用药手册.
[6] 吡喹酮片说明书.
[7] 王东升. 吡喹酮合成研究进展. 化学世界, 2008, 49.4: 249-251.
