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奥沙利铂能导致肿瘤产生免疫性死亡

发布日期:2020/10/24 7:57:30

【概述】

奥沙利铂(OxailPlatin,L-OHP)是继顺铂、卡铂之后上市的铂类抗癌药,奥沙利铂通过铂原子与DNA链交联阻断其复制和转录,从而产生抗癌活性。奥沙利铂对肠癌、非小细胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞抑制作用显著,与许多抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等都有较好的相加或协同作用。奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂、卡铂明显减轻,耐受性良好。

【理化性质】

奥沙利铂化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂,国际通用名为草酸销,溶点198.5-199.7℃。奥沙利铂含有亲水氨基,微溶于水,20℃时的溶解度为7.9mg/mL。难溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮。在水溶液中,草酸根水解,所以要避免与碱性溶液接触。但具有抗癌活性的环己二胺基团未发生变化,所以奥沙利铂是一种十分稳定的化合物。奥沙利铂与氯化钠反应可以生成沉淀,且该产物不稳定,会迅速分解,所以奥沙利铂不能与生理盐水配伍使用。

【药理作用】

L-OHP的药理学特性与其它铂类药物相似,均以DNA为靶点。L-OHP易与DNA链上的G共价结合,并可能形成链间交联,从而阻断DNA的复制及转录。目前已知肿瘤细胞通过错误配对修复功能移去有铂类结合DNA的复制产物,而这一过程将诱发细胞凋亡。hMutLa和hMutsa中存在错误配对修复功能的缺陷,可绕过结合CDDP的DNA片段继续复制,从而导致对CDDP的耐药。由于L-OHP用巨大的DACH取代了CDDP的氨基,故其阻断DNA复制和转录的作用更加强烈。虽然L-OHP与DNA结合位点的数目少于CDDP,但在临床上显示了与CDDP不同的抗瘤活性,疗效优于CDDP且无交叉耐药。L-OHP与CDDP的DNA结合动力学特点有明显差异。CDDP的DNA结合动力学特点呈双相,即快相结合需巧分钟,慢相结合需4一8小时,而L-OHP则在巧分钟内完成全部I)NA结合。L-OHP与CDDP在抑制RNA合成方面的作用相同。研究显示热疗能促进L-OHP与DNA结合,从而增加L-OHP的细胞毒性。

【药动学】

奥沙利铂在注射后不久形成许多不同结合血液或细胞蛋白的铂化合物。从其分离出来的铂被称为有“三个指数”的消除模板,它们的半衰期为0.28、16.3、273h。也有文献报道奥沙利铂有自己的半衰期,而不是注射后从其分离出来的铂的半衰期。它的半衰期平均为14.1min,另一个为45min的半衰期与在活体血液内降解而不是清除有关。

【作用机制】

与其他铂类药物一样,奥沙利铂发挥其细胞毒性几乎是通过破坏DNA实现的。奥沙利铂在细胞内通过其代谢产物与DNA交联,形成DNA复合物,进而终止肿瘤细胞的复制,导致细胞凋亡。奥沙利铂诱导肿瘤细胞的凋亡是通过损伤其DNA、抑制DNA和RNA合成及触发机体的免疫学反应来完成的。

1.DNA损伤奥沙利铂的主要作用在癌细胞染色体DNA上,但其复合物也能在核小体中形成。在细胞内,奥沙利铂能诱导3种类型的交联作用。

(1)DNA链内交联 DNA链内交联是指在碱基配对中,两个G碱基形成配对,或者较低频率形成G-A碱基对,而非正常的G-C配对。同时DNA链内交联似乎是诱导DNA损害的主要机制。

(2)DNA链外交联 DNA链外交联被认为在顺铂的细胞毒性中有重大意义。DNA链外交联在奥沙利铂的抗癌机制中似乎不那么重要。

(3)DNA-蛋白质交联 至于DNA-蛋白质交联,尽管它能使酶类及其他细胞内重要蛋白质变性,但目前的研究还没有证实它能使细胞死亡。

2.抑制DNA合成 奥沙利铂能抑制DNA的合成,是因为它本身是胸甘酸合成酶的抑制剂,很多研究发现,奥沙利铂与氟尿嘧啶联合用药时细胞内的胸甘酸合成酶低于单一用药,具体机制尚不得而知。

3.抑制信使RNA合成 奥沙利铂抑制RNA的转录过程有3种机制:①与转录因子结合。在转录开始阶段,铂-DNA复合物能充当转录因子的结合点,从而阻止转录因子与启动子的正常结合。②抑制RNA聚合酶。顺铂能与一些聚合酶形成复合物(如聚合酶Ⅱ),使得该酶不能进入其活性位点,从而抑制其作用。奥沙利铂也应有此作用。③参与核小体组蛋白DNA复合物机制。核小体组蛋白DNA复合物影响DNA链与RNA聚合酶结合从而阻止其转录过程,奥沙利铂能增强该途径的作用。

4.导致肿瘤产生免疫性死亡

在动物肿瘤模型及人体的实验中均发现,奥沙利铂能导致肿瘤产生免疫性死亡。诱导小鼠形成结肠癌后,予以奥沙利铂治疗时发现结肠癌细胞凋亡前它们的表面发出几束免疫性信号,这些信号是T细胞中干扰素γ的产物并能和树突状细胞受体4相互作用。产生这一现象的原因,目前猜测是由奥沙利铂引起机体的免疫系统进行应答,从而分泌抗肿瘤的抗体。因为在缺失树突状细胞受体4的动物模型及结肠癌患者中,虽然注入奥沙利铂但未能观察到上述的免疫信号,同时这些患者的无病进展期更短和整体存活率更低,结果有统计学意义。

【制备方法】

1.cis-二氯(trans-L-1,2-环己二胺)铂(Ⅱ)(3) 避光条件下将氯亚铂酸钾(20.75g,0.05mol)、2(5.7g,0.05mol)和水(150ml)于室温搅拌6h,抽滤,滤饼减压干燥,得黄色固体3。

2.奥沙利铂(1) 草酸钾(18.4g,0.1mol)于搅拌下溶于水(100ml)中,室温滴加硝酸银(34.0g,0.2mol)的水(100ml)溶液,滴毕续搅0.5h,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体5(27.5g,90.5%)。 避光条件下将3(9.5g,0.025mol)、5(7.6g,0.025mol)和水(800ml)于室温搅拌2h,过滤,滤液减压浓缩至80ml,冷却后抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体1。

奥沙利铂的合成路线
图1为奥沙利铂的合成路线

【临床应用】 

1.大肠癌 2.胃癌 3.卵巢癌 4.L-OHP对黑色素瘤、食管癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤及肾癌均有效。

【不良反应】

1.造血系统 奥沙利铂具有一定的血液毒性,严重的血液毒性与剂量的大小有关,特别是静脉注射85~135mg/m2,3级或4级的中性粒细胞减少症很常见,但中性粒细胞减少症引起的发热只有4%的发生率,贫血和血小板减少常见但不是很严重。像其他细胞毒性药物一样,奥沙利铂也能影响骨髓造血干细胞,因为在外周血细胞中能检测到奥沙利铂的DNA复合物。

2.周围神经 周围神经炎在注射奥沙利铂后很常见,可分为急性和慢性两种类型;急性外周神经炎的特征为静脉滴注奥沙利铂期间或用药后不久出现四肢、嘴唇及口腔咽喉部等感觉异常、触物感痛、异常性疼痛,这些症状通常于过后几小时或几天内减轻或消失;奥沙利铂诱导的慢性周围神经炎与其累积剂量有关,当患者累积剂量大约800mg/m2时,3级和4级神经炎的发生率大约为15%,并且有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。

3.消化系统 奥沙利铂在胃肠方面的不良反应主要是恶心、呕吐、腹泻,通常为轻到中等强度,这些被认为是药物在胃肠领域对快速细胞分裂的非特异性毒性反应。

【主要参考资料】

[1]祁梅芳. 奥沙利铂长循环脂质体的研制及药物动力学研究[D].武汉理工大学,2012.

[2]林万隆,陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].中国肿瘤临床,2000(11):872-874.

[3]吴建军,陈维荣.新一代铂类药物奥沙利铂的研究进展[J].医学综述,2012,18(12):1906-1908.

[4]李荣东,谢安云,徐燕.奥沙利铂的合成[J].中国医药工业杂志,2008(08):571-572.

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