西达本胺片（爱谱沙）说明书

近期，中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会（CSCO BC）通过线上形式，对外发布了《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》（以下简称2020《指南》）。

相比国外的NCCN《指南》与ASCO《指南》，CSCO每年都会对诊疗指南进行更新。由于其在广泛征集不同区域年资医生观点和意见的基础上，考虑纳入最新的国内外研究结果，并兼顾中国临床使用可及性问题，推荐患者诊断治疗方案，后者在临床中备受关注和欢迎。
“此次新版《指南》是在2019《指南》的基础上，基于临床研究证据，融合真实世界数据，结合临床实践经验更新而成。”中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长、CSCO BC主任委员江泽飞教授介绍，2020《指南》对乳腺癌患者的诊疗方案进行了优化。

2020《指南》对HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的推荐

一方面，内分泌药物联合CDK4/6抑制剂的临床地位进一步提高，在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者的内分泌治疗策略上受到I级推荐；另一方面，有更多中国临床数据和产品进入2020《指南》，增加了治疗药物的可及性。其中尤值一提的是，专家组一致同意新增“内分泌药物联合西达本胺”作为晚期内分泌治疗的I级推荐，这也为表观遗传机制的抗肿瘤，打开了更广阔的空间。

ACE研究亮眼，西达本胺再获认可

西达本胺为是微芯生物自主研发的1.1类新药，是我国具有自主产权的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。2020《指南》充分认可其在晚期内分泌治疗上的特殊作用，无论是在TAM还是非甾体AI治疗失败的患者中，联合内分泌药物的治疗方案都获得最高证据级别I级推荐。
这主要得益于ACE研究（西达本胺联合依西美坦治疗HR阳性绝经后晚期乳腺癌的III期临床研究）的结果。该临床试验由江泽飞教授领衔，全国多家乳腺中心参与，对西达本胺的相关疗效和安全性进行评估。

据了解，ACE研究入组人数共365例，为至少接受过1次内分泌治疗（解救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR阳性/HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，以2:1随机分配接受“西达本胺+依西美坦”（n=244）或“安慰剂+依西美坦”（n=121）治疗，主要终点为无进展生存期（PFS）。

相关数据显示，试验组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为18.4%和9.1%，独立专家委员会评定的PFS分别为9.2个月和3.8个月。“这是令人振奋的结果，我个人认为西达本胺在乳腺癌内分泌治疗中，尤其是内分泌治疗耐药的乳腺癌中，将会发挥巨大的治疗作用。”河北医科大学第四医院的耿翠芝教授在接受采访时对外表示。

西达本胺联合治疗对比对照组显著延长患者PFS（9.2个月 vs 3.8个月）

基于此，2019年11月，国家药监局（NMPA）正式批准西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性、绝经后经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。这是继2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL），西达本胺的第二个获批的适应症，意味着其由血液肿瘤拓展到了实体瘤，也是全球范围表观遗传治疗药物的首个实体瘤适应症。

被2020《指南》推荐之前，西达本胺用于治疗乳腺癌的方案就已受到关注。既往资料显示，西达本胺可以下调表皮生长因子信号通路，在一些乳腺癌模型中对内分泌治疗表现出协同作用。

2018年CSCO创新药物临床研究数据专场上，江泽飞教授就分享了“新型表观遗传学抑制剂西达本胺治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的探索性研究”。西达本胺联合依西美坦在HR+、经既往内分泌治疗的晚期乳腺癌患者中，表现出可喜的疗效及良好的耐受。

截至2019年，西达本胺累计销售超过5亿元，微芯生物开展的后续免费用药项目累计向2000多名患者赠药近3万盒。微芯生物2019年报还透露，报告期内西达本胺的产品销售收入1.74亿元，较上年同期增长了27.12%。随着其在乳腺癌领域的崭露头角，2020年的创收能力将有望进一步拔高。

对抗肿瘤逃逸，表观遗传未来可期

众所周知，肿瘤治疗的难点在于抗复发。虽然目前市面上已经出现有效率提升疗效的药物，但肿瘤耐药性等问题仍未得到很好解决，超过90%的肿瘤患者最终死于肿瘤的转移和复发。

过去十年来研究显示，表观遗传调控蛋白参与基因表达、DNA修复及复制，在许多癌症中都产生了突变。在此之外，组蛋白突变还可以阻碍细胞分化，促进恶性肿瘤发展。这些发现透露出，表观遗传调节失控在癌症的发生和进展中起到关键作用。换言之，表观遗传异常是肿瘤患者产生继发耐药、复发及转移的重要生物学基础。

不同于传统的化疗和靶向治疗，表观遗传治疗的靶向并不局限于某个特定的基因。在外周T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤以及急性髓系白血病中，广泛存在着表观遗传突变或化学修饰变异，而HDAC抑制剂能够很好的逆转血液肿瘤的表观遗传状态异常。

表观遗传调控治疗所“靶向”的过程

当前临床进展最快的表观遗传治疗方法，主要是DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和HDAC抑制剂，后者的代表药物之一就是西达本胺。得益于特殊的作用方式，西达本胺在抗肿瘤耐药机制中展现出良好的效果，能够克服耐药并增敏已有治疗药物。

以乳腺癌为例，HR+晚期乳腺癌已经进入“内分泌治疗+靶向”时代，各种靶向药物的加入让临床获益显著。然而，这一方案并不适合所有患者，即便是CDK4/6抑制剂的问世仍未能彻底解决诸如耐药、“内脏转移”、预后差等问题。以西达本胺为代表的表观遗传调控药物联合芳香化酶抑制剂，为既往内分泌治疗复发/进展晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择。

“ACE研究结果对HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的内分泌治疗产生了巨大影响，不但有良好的疗效，更重要的是副反应非常小，而且口服给药临床易操作患者易于接受，所以我认为西达本胺会在临床实践中得到很好的应用。”耿翠芝教授认为，这在某种程度上，启发着通过更多的临床研究去开拓更多的适应证的尝试，辅助治疗或者其他分子亚型也有极大可能取得良好应用前景。

实际上，微芯生物早前就透露，西达本胺单药及联合其他抗肿瘤药物针对其他血液肿瘤、实体瘤及HIV的临床研究，正在美国、日本、中国及中国台湾等国家和地区同步开展。2019年8月，西达本胺联合化疗治疗双表达弥漫大B细胞淋巴瘤获批临床，目前已经处在III期试验阶段。