西达本胺的说明书

背景及概述^[1][2]

2015 年2 月16 日，我国首批自主研发生产的1.1 类新药西达本胺片，作为国内唯一被批准的用于治疗罕见病外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）的药品正式上市销售。外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病，包括多种病理亚型，并具有明显的地域和种族特征，在东方人中相对常见，归属于罕见病范畴，至少有18 种不同的病理亚型，十分复杂。

目前临床上缺乏标准药物推荐治疗手段，疾病对常规化疗反应率低，易复发，5 年总生存率仅在25% 左右。西达本胺作为国内首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂、具全球专利保护的全新分子体，是国家“863”、十一五及十二五“重大新药创制”专项课题所研发。

西达本胺通过对特定HDAC 亚型的抑制及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用（即表观遗传调控作用），抑制淋巴及血液肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡；诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T 细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用及抑制肿瘤病理组织的炎症反应，不仅能直接贡献于对T 淋巴瘤中循环肿瘤细胞及局部病灶产生疗效作用，同时也可能应用于诱导和增强针对其他类型肿瘤的抗肿瘤细胞免疫的整体调节活性。

药理作用^[2]

1. 诱导细胞周期阻滞

P21 蛋白为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，有肿瘤抑制及细胞周期调控作用。西达本胺可促进肿瘤细胞内 P21 的表达，也可下调肿瘤细胞内 cyclin E1、E2 蛋白的表达水平，其中 cyclin E1 蛋白表达水平下降更为显著，从而诱导肿瘤细胞周期发生阻滞。西达本胺还可通过泛素蛋白酶体途径降解髓细胞白血病-1(myeloidcell lekemia-1，MCL-1)，抑制肿瘤细胞的有氧代谢，从而抑制肿瘤细胞增殖。

2. 促进肿瘤细胞分化

CD11b 表达是白血病细胞分化的标志。研究结果显示，将低浓度西达本胺（0、 0.5、1、1.5、2、3μm）分别处理白血病细胞株 HL60 和 K562，72h后，2 种细胞株中 CD11b 表达水平均明显增加，并且呈剂量依赖性。另外，该试验还进一步证实，西达本胺对白血病细胞分化的促进作用，在某种程度上依赖于细胞内活性氧自由基的产生。

3. 诱导肿瘤细胞凋亡

西达本胺诱导肿瘤细胞凋亡依赖于胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine-asparticprotease，caspase）途径活化。caspase 途径活化受 B 细胞淋巴瘤/白血病（B celllymphoma/ leukemia，BCL）-2 蛋白家族介导的细胞色素 C 释放通路调控，经西达本胺处理白血病细胞株 HL60 和 K562 后，抑制了 BCL-2 蛋白的表达，致线粒体膜功能障碍，使细胞色素 C 释放到细胞质中，造成 caspase 途径活化，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

4. 诱导肿瘤细胞自噬

细胞自噬不同于细胞程序性死亡，并不依赖 caspase 途径活化。细胞自噬过程是通过诱导肿瘤细胞出现典型的自噬形态，即细胞核扭曲，胞质中形成大量小囊泡及巨大空炮，细胞内包含线粒体等重要的细胞器被溶酶体大量降解，导致肿瘤细胞死亡。将接种于裸鼠的 Pa Tu8988 胰腺肿瘤细胞系用于评估西达本胺抗肿瘤特性的研究结果显示，经西达本胺处理后 Pa Tu8988 胰腺肿瘤细胞系自噬现象明显增加，这提示西达本胺可通过诱导自噬发生从而促进胰腺肿瘤细胞死亡。

5. 增强免疫细胞介导的细胞毒作用

西达本胺可增强免疫细胞介导的细胞毒作用，其主要机制包括 2 个方面。一方面，西达本胺可对外周淋巴细胞等免疫细胞进行预处理，直接增强其抗肿瘤作用，增强肿瘤细胞裂解；另一方面，西达本胺能上调肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原的表达，激活自然杀伤(natural killer，NK)细胞或抗原特异相关 CD8+ T 细胞，造成肿瘤细胞死亡。

用法用量^[3]

西达本胺片为口服用药，成人推荐每次服药30mg（6片），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后30分钟服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。

临床应用^[3]

西达本胺片适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。

不良反应^[3]

西达本胺片单药在PTCL患者中的安全性数据，主要来源于一项关键性、单臂、开放、II期临床试验（n=83）和一项探索性、单臂、开放、II期临床试验（n=19）。在PTCL关键性II期临床试验中，患者采用每周服药两次、每次30mg的给药方式，平均治疗时间为4.4月（范围：<1月~37.4+月），治疗时间≥6个月的患者有16例（19.3%），治疗时间超过1年的患者有8例（9.6%）。

在PTCL探索性II期临床试验中，两组患者分别接受30mg/次和50mg/次的治疗，两组患者均每周服药两次，连续服药两周后停药休息一周。该试验所有患者的平均治疗时间为7.6月（范围：<1月~52.1+月），治疗时间≥6个月的患者有3例（15.8%），治疗时间超过1年的患者有2例（10.5%）。

1）常见不良反应：临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。

2）严重不良事件：在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有7例患者（8.4%）发生8件严重不良事件（SAE），其中各有1例患者分别发生白细胞计数增加、心源性猝死、血小板计数减少、乳酸酸中毒、肠穿孔、右脚趾坏疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、肠穿孔）导致死亡结局（。1例患者先后发生左肺肺炎、右侧腋窝淋巴结肿大。在探索性II期临床试验的19例患者中，1例（5.3%）患者同时发生了血小板计数减少和发热。

3）导致停药的不良事件：在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有14例（16.9%）患者因不良事件导致停用西达本胺片。停药原因包括血小板计数减少3例（3.6%），白细胞计数减少、肝功能异常各2例（2.4%），食欲下降、肠穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及肾功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白细胞计数增加各1例（1.2%）。在探索性II期临床试验的19例患者中，有3例（15.8%）患者因不良事件导致停用西达本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同时发生而停药。停药原因包括血小板计数减少2例（10.5%），白细胞计数减少、尿蛋白阳性和右下肢水肿各1例（5.3%）。

4）导致剂量调整的不良事件：在西达本胺片关键性II期临床试验的83例患者中，有6例（7.2%）患者因不良事件对剂量进行了调整，分别为：3级血小板计数减少3例（3.6%），3级白细胞计数减少2例（2.4%），2级乏力、2级食欲下降、4级白细胞计数减少、4级中性粒细胞计数减少和4级血小板计数减少各1例（1.2%）。其中1例患者将剂量调整至25mg，服药三次后又升高至30mg，另外5例患者均调整剂量至20mg，并一直维持该剂量至结束试验。

制备^[4]

一种西达本胺的合成方法，包括如下步骤：3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸反应得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺与3，4-二胺基氟苯反应得到西达本胺。上述的西达本胺的合成方法括如下步骤：

（1）先将3-(3-吡啶）丙烯酰胺溶解于DMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲基）苯甲酸，升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；

（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下，反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺；

（3）将N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺溶于8倍重量的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH至7；

（4）冰浴下滴加三氟乙酸，并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；

（5）向西达本胺粗产品中加入四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，得到西达本胺精品。

反应方程式如下：

主要参考资料

[1]我国首批治疗外周T 细胞淋巴瘤一类新药西达本胺片上市

[2] 西达本胺在肿瘤性疾病中的研究进展

[3] 西达本胺说明书

[4] CN201610476021.X一种西达本胺的合成方法