枸橼酸托瑞米芬的药理作用是什么

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】^[1][2]

乳腺增生症临床近年发病率呈上升势态。目前，平均统计为50%，部分地区已达60%~70%。根本原因是雌激素过度作用，而起保护作用的孕酮水平相对较低，使乳腺组织随生理周期而增生后的复旧发生紊乱引发此病。因而，阻止雌激素与乳腺组织过度接触是治疗该病的思路之一。国内外早有用他莫昔芬治疗乳腺增生的报道。

枸橼酸托瑞米芬( toremifene cit rate) ，化学名为Z-2-[ 4-( 4-氯-1，2-二苯基) -1-丁烯基]苯氧基]-N ，N -二甲基乙胺单枸橼酸盐，系由芬兰Farmos公司开发，并于1988年首次在芬兰上市的非甾体抗雌激素类抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌。多年来的基础和临床研究表明，其阻断雌激素的作用相当于或高于三苯氧胺(TAM)。与他莫昔芬同样具有抗雌激素和类雌激素的双重作用。由于托瑞米芬的类雌激素作用较他莫昔芬少，仅为其1/40，所以较少发生类雌激素作用所带来的不良反应，如子宫内膜增厚及视网膜改变等不良反应。因而，安全性优于TAM。现已推荐用于乳腺癌的一线治疗。托瑞米芬被世界卫生组织列为非致癌、无基因病毒的药物。耐受性好、能减少骨质丧失、改善血脂。是美国FDA 二十年来继三苯氧胺后首个被批准的最新一代抗雌激素药物。

【适应症】^[3]

绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。

【规格】^[3]

片剂：40mg(以托瑞米芬计)。

【用法用量】^[3]

推荐剂量为1次/d，每次60mg(1片半)。肾衰竭者无须调整剂量，肝功能损伤患者慎用枸橼酸托瑞米芬。

【药理作用及作用机制】 ^[4]

枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，与同类其他药物例如三苯氧胺和克罗米芬相比，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合，阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用，还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。

【药代动力学】^[4]

吸收：枸橼酸托瑞米芬口服给药后吸收迅速，药后3小时左右（2-5小时）血清浓度达峰。食物对枸橼酸托瑞米芬的吸收程度无影响，但使血药浓度达峰时间延迟1.5-2小时。枸橼酸托瑞米芬的分布半衰期平均为4小时（2-12小时）、消除半衰期平均为5天（2-10天）。每日口服枸橼酸托瑞米芬11-680mg时的血清动力学呈线性，如服用枸橼酸托瑞米芬60mg/天，达稳态时的平均浓度为0.9μg/ml(0.6-1.3μg/ml)。

代谢：枸橼酸托瑞米芬可经细胞色素P450依赖的多功能肝氧化酶在人体中广泛代谢，主要代谢途径为N-去甲基，主要通过CYP3A形成N-去甲基代谢物，枸橼酸托瑞米芬在人血清中的主要代谢物N-去甲基代谢物的平均半衰期为11天（4-20天），它达稳态时的浓度约为原形药的2倍，在人血清检测到的其他代谢物有脱氨基羟化代谢物、4-羟化代谢物和N，N-去甲基代谢物。

排泄：枸橼酸托瑞米芬主要以代谢物的形式经粪便消除，可观察到肝肠循环，约10％的剂量以代谢物的形式经尿排泄。

血清蛋白结合率：枸橼酸托瑞米芬主要与白蛋白结合，血清蛋白结合率＞99.5％，N-去甲基代谢物的蛋白结合率＞99.9％。

特殊人群药动学：肾功能损伤患者服用枸橼酸托瑞米芬后的药动学与健康受试者无显著差异；肝功能活化患者排泄显著增加，而肝功能损伤患者排泄降低。

【不良反应】^[3]

推荐剂量为1次/d，每次60mg(1片半)。肾衰竭者无须调整剂量，肝功能损伤患者慎用枸橼酸托瑞米芬。

【注意事项】^[3]

①骨转移患者在治疗开始时可能出现高钙血钙，对此类患者需密切监测

②有严重的血栓栓塞史患者一般不服用枸橼酸托瑞米芬进行治疗。

③目前临床上尚无系统性数据用于不稳定糖尿病、严重的体力状况改变或心衰患者。

④对非代偿性心功能不全患者及严重心绞痛患者服用枸橼酸托瑞米芬后需密切监测。

⑤治疗前应严格检查是否患有子宫内膜异常。之后最少每年进行一次妇科检查。附加子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，或肥胖体重指数(>30)患者，或有用雌激素替代治疗史的患者应严密监测。

⑥运动员慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

枸橼酸托瑞米芬在动物试验中发现有生殖毒性，由于缺乏妊娠及哺乳妇女服用枸橼酸托瑞米芬的数据，故此时期妇女禁用枸橼酸托瑞米芬。

【儿童用药】^[4]

尚不明确。

【老年用药】^[4]

无影响。

【药物相互作用】^[4]

1. 枸橼酸托瑞米芬与使肾排泄钙减少的药物如噻嗪类药物合用后有使高钙血症增加的危险。

2．酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平可增加枸橼酸托瑞米芬的代谢率，使其在血清中达稳态时的浓度下降，出现这种情况时应将枸橼酸托瑞米芬的日剂量加倍。

3．已知抗雌激素药物与华法林类抗凝药合用后可导致出血时间过度延长，因此枸橼酸托瑞米芬应避免与上述药物合用。

4．枸橼酸托瑞米芬主要通过CYP3A酶系统进行代谢，因此CYP3A酶系统抑制剂如酮康唑及类似的抗真菌药、红霉素及三乙酰夹竹桃霉素在理论上抑制枸橼酸托瑞米芬的代谢，故枸橼酸托瑞米芬与此类药物合用时需慎重。

【合成】^[2][5]

方法1：以4-羟基二苯酮为原料，先经两次缩合制得1，2-二苯基-1-[ 4-[2-( N ，N -二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二醇，直接经氯化亚砜进行氯代和脱水反应一步制得托瑞米芬，取代了原工艺的乙酰化、脱水、去乙酰化、拆分及氯代等复杂工序，最后成盐即可制得枸橼酸托瑞米芬。总收率24. 7%。

方法2：以4- 羟基二苯甲酮为起始原料，通过氧烷基化、还原、氯代、成盐等四步合成枸橼酸托瑞米芬。步氧烷基化反应中，通过加入催化量的相转移催化剂，使反应几乎定量完成。在氯化反应步骤中通过加入一定量的路易斯酸催化，不仅可以氯化脱水一步完成，而且也大大提高Z 式异构体的收率，顺反式比率约8 ：1。最终产品总收率约60%。