2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物

【背景及概述】^[1][2][3]

2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO) 能催化过氧化氢、氧气和次氯酸钠等绿色氧化剂在温和条件下将伯醇和仲醇定量氧化为醛和酮，该反应在有机合成和精细化学品工业中的应用广泛。但小分子有机杂环化合物2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物价格昂贵，不能循环使用，导致最终产物成本增加。另外，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物很难用常规方法从反应体系或者产物中分离，造成产物纯度不足，限制了实际应用。实现2，2，6，6 -四甲基哌啶氧化物的循环利用一直是一个重要研究方向。通常使用负载型催化剂解决2，2，6，6- 四甲基哌啶氧化物回收困难的问题，即通过物理或化学方法将2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物嫁接或吸附在载体上。常用的固载化载体有硅胶、MCM-41 分子筛和有机高分子聚合物。使用无机载体时，虽然固载化2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物催化剂回收方便，但由于无机载体的化学性质不稳定，催化剂容易失活，而采用有机聚合物作载体可以避免。另外，有机聚合物载体嫁接2，2，6，6- 四甲基哌啶氧化物的方法简单，且2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物经有机聚合物负载后表现出新的催化特点。

【制备回收方法】^[1]

聚苯乙烯是常用的有机聚合物材料，具有耐高温、耐溶剂、强度好、成本低和易改性等特点，广泛用作催化剂载体。研究发现，采用聚苯乙烯负载2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物催化伯醇选择性氧化为相应的醛时无过度氧化产物生成，且催化剂反复使用5 次活性未降低，克服了2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物催化醇氧化反应中催化剂不能回收使用的缺点。但是聚苯乙烯疏水性强，限制了在亲水环境中的应用。为改善聚苯乙烯聚合物表面的亲水性，有必要在其表面引入亲水性物质进行改性。离子液体具有较强的亲水性，作为一种可设计性溶剂引起注意，在催化和有机反应过程中发挥了重要作用。若将离子液体对聚苯乙烯进行亲水化改性，可以改善催化剂表面性质已有研究将聚苯乙烯氯球作为载体材料，通过离子液体桥连将2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物负载在聚苯乙烯氯球上，制得负载2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的聚苯乙烯催化剂。结果表明负载型催化剂在反应温度低于180 ℃表现出较好的热稳定性，且在苯甲醇催化氧化过程中可循环使用20 次，苯甲醇转化率大于95%。所得催化剂具有亲水亲油的两亲性，用于两相体系的催化环境，比直接负载2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的催化剂有更好的耐溶剂性及稳定性。

【应用】^[2][3]

2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物是一种典型的哌啶类氮氧自由基，主要作为催化剂合成医药中间体，其应用举例如下：

1. 用于制备丙酮酸钠，制备方法包括以下步骤：乳酸乙酯在催化剂的存在下，进行氧化反应，然后经水解、中和得到丙酮酸钠；其中，所述催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基化合物、9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-N-氧基化合物、4，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、4- 氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物其中的一种或多种。研究发现，以溴素做为催化剂，氧化反应过程中溴素挥发，最终料液过氧化物产生较多，出现少量黄色油状固体，导致生产收率下降，料液后处理困难。经试验进一步发现，乳酸乙酯在新的催化剂的条件下进行氧化反应，相比于现有常用的溴素来说，提高了氧化的反应速率，并且在氧化反应时，反应更平稳、安全；另外还减少了副产物—黄色油状物，后处理也简单一些。

2. 用于合成二氯化去甲酰胺。以各种β-羰 基酰胺衍生物为原料，以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物以及碱为添加剂，以N-氯代琥珀酰亚胺为反应试剂，在反应溶剂中，经一步反应，浓缩、提纯的简单工艺而得成品。反应的化学方程式为：

其具体方法步骤如下：

1）进行β-羰基酰胺衍生物的二氯化去甲酰胺反应

以各种β-羰基酰胺衍生物1为原料，以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物以及碱为添加剂，以N-氯代琥珀酰亚胺为反应试剂，在反应溶剂中，按照β-羰基酰胺衍生物毫摩尔∶2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物毫摩尔∶碱类毫摩尔∶N-氯代琥珀酰亚胺毫摩尔∶反应溶剂毫升之比 为1∶(0～2.5)∶(1.8～2.5)∶(1.8～2.2)∶(1～3)的比例，在反应器中先加入β-羰基酰胺，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物和碱类，再加入反应溶剂，搅拌下加入N-氯代琥珀酰亚胺，加料完 毕之后，升温至80℃，持续搅拌回流进行二氯化去甲酰胺反应4小时，就制备出α-二氯苯乙 酮及其衍生物的反应液。所述的β-羰基酰胺为β-芳羰酰胺、β-金刚烷羰酰胺、β-呋喃羰酰胺，碱为碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、磷酸钾，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、 乙腈、正丁醚。

2）进行产品浓缩、纯化。

【主要参考资料】

[1] 李丹杰; 祝嘉政; 王建黎. 离子液体桥连的聚苯乙烯负载型 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物催化剂的稳定性. 工业催化, 2014, 22.8: 586-590.

[2] 高有军；骆许峰；万屹东；潘春；陈阳.一种丙酮酸钠的制备方法. CN201810067437.5，申请日2018-01-24

[3] 熊燕；郑丛科；冯洋洋；胡良桢；刘庆；沈行.一种二氯化去甲酰胺的方法. CN201610717936.5，申请日2016-08-23