2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸的制备

背景及概述^[1]

2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸可作为医药合成中间体，可由3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯为反应原料硝化制备中间体3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，进一步反应制备中间体3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸，之后通过锡粉还原制备而得。

制备^[1]

1、中间体 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(8)的合成

在 100 mL 三口瓶中加入 2.0 g (8.8 mmol) 3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(7)和 10 mL 冰醋酸，冰浴控制温度在10～30 ℃，滴加 2.5 mL 发烟硝酸，约 30 min 滴完，之后因放热会自然升温，反应 1～2h，倾入 60 mL 冰水中，立即有黄色固体析出，静置，抽滤，水洗，得淡黄色固体0.61 g，产率 25.4%，m.p. 62～63 ℃;¹H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 7.34 (s，1H，PhH)，3.94，3.91，3.84 (3s，9H，3OCH3)，3.83 (s，3H，COOCH3);¹³C NMR (DMSO-d6，500MHz) δ: 163.3 (C＝O)，154.7 (Ph-C-5)，146.2 (Ph-C-3)，145.5 (Ph-C-4)，139.6 (Ph-C-2)，117.7 (Ph-C-1)，109.2 (PhC-6)，63.1 (4-CH3OPh)，61.6 (5-CH3OPh)，57.1 (3-CH3OPh)，53.7 (COOCH3); IR (KBr) ν: 3012.8 (νPh-H)，2962.7(νas CH3)，2846.9 (νs CH3)，1718.6 (νC＝O)，1579.7～1496.8 (Phskeleton vibration)，1544.9 (νas NO2)，1344.4 (νs NO2)，1232.5(νas Ph-O-C)，1112.9 (νs Ph-O-C)，866.0 (δAr-H) cm^-1. Anal.calcd for C11H13NO7: C 48.71，H 4.83，N 5.16; found C48.47，H 5.02，N 4.81.

2、中间体 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸(9)的合成

在 250mL 三口瓶中加入 14.0g (50 mmol) 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯、0.8 mol•L^-1NaOH 溶液 120mL (100 mmol)和 60 mL 95%乙醇，搅拌，水浴控制温度在 45～50℃反应 1～2 h，TLC 跟踪[展开剂: V(石油醚)∶ V(乙酸乙酯)＝1∶ 1]反应完毕，冷却，用浓盐酸调溶液的pH值为2～3，有大量淡黄色固体析出，抽滤，水洗，得到淡黄色固体，烘干得淡黄色固体 1.2 g，产率92.3%，m.p. 160～161℃;¹H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ: 7.32 (s，1H，PhH)，3.93，3.90，3.88 (3s，9H，3OCH3);¹³CNMR (DMSO-d6，500MHz) δ: 164.1 (C＝O)，154.5(Ph-C-5)，145.8 (Ph-C-3)，145.3 (Ph-C-4)，139.8 (Ph-C-2)，118.8 (Ph-C-1)，109.3 (Ph-C-6)，63.1 (4-CH3OPh)，61.5(5-CH3OPh)，57.0 (3-CH3OPh); IR (KBr) ν: 3107.3～2538.3(νO-H＋νPh-H)，2953.0 (νas CH3)，2850.8 (νs CH3)，1695.4 (νC＝O)，1577.8～1496.8 (Ph skeleton vibration)，1546.9 (νas NO2)，1340.5 (νs NO2)，1246.0 (νas Ph-O-C)，1116.8 (νs Ph-O-C)，725.2(δAr-H) cm^-1. Anal. calcd for C10H11NO7: C 46.70，H 4.31，N 5.45; found C 46.77，H 4.14，N 5.32.

3、中间体 2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸(10)的合成

在 150 mL 三口瓶中加入 5.3 g 锡粉(45 mmol)和 18mL 浓盐酸，在室温下(20℃)搅拌反应 4～5 h，待锡粉大部分溶解，生成氢气的速度也很慢，一次性加入 2.6 g (10mmol) 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸，加热，使温度升至80℃ 控制反应温度继续反应 20 min，之后，加入 5 mL浓盐酸，再继续反应 10 min，有白色固体产生，冰浴冷却至10 ℃ 以下，抽滤，少量浓盐酸洗涤，得到白色固体。白色固体用 10% K₂CO₃ 溶液调 pH 值至 9～10，继续搅拌1～2 h，有灰色沉淀生成，抽滤，10% K₂CO₃ 溶液洗涤，滤液再用冰乙酸调pH值至2～3，有白色固体产生，抽滤，水洗，烘干，得到白色稍灰固体 1.4 g，产率 61.7%，m.p.126～128 ℃ ; ¹H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 7.07 (s，1H，PhH)，3.82，3.76，3.70 (3s，9H，3OCH3)，3.45 (s，1H，NH); ¹³C NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 169.4 (C＝O)，147.6 (Ph-C-5)，142.9 (Ph-C-3)，141.6 (Ph-C-4)，140.4(Ph-C-2)，1109.3 (Ph-C-1)，104.5 (Ph-C-6)，60.9 (4-CH3OPh)，60.6 (5-CH3OPh)，56.6 (3-CH3OPh); IR (KBr)ν:3487.3，3379.3 (νNH2)，3200～2400 (νO-H＋νPh-H＋νas CH3＋νs CH3)，1670.4 (νC＝O)，1575.8～1458.2 (Ph skeleton vibration)，1273.0 (νas Ph-O-C)，1149.6 (νs Ph-O-C)，744.5 (δAr-H)cm^-1. Anal. calcd for C10H13NO5: C 52.86，H 5.77，N 6.16;found C 52.74，H 5.43，N 6.02.

参考文献

[1]刘刚，刘春萍，纪春暖，孙琳，温全武.4-硫醚基喹唑啉类化合物的合成及抑菌活性研究[J].有机化学，2008(03):525-530.